LABORATORIO DE URGENCIAS

Lesión Cerebral Traumática Humana

                                                                                  Susana Beltran; Justin Bobo; Chowdari Kodavali; Pascal Zinn et al

                                                                                                          Scientific Reports (2023), vol. 13, number 13536

                                                                                                                       Summarized by: Carmen Leitch

Las lesiones cerebrales traumáticas (LCT) hospitalizaron a 223.135 personas en 2019 y causaron la muerte de 64.362 personas en 2020 en los Estados Unidos.
Las LCT se producen en el cerebro debido a un golpe, un objeto extraño que penetra en el cráneo o fuerzas de aceleración-desaceleración.
La mayoría de las lesiones ocurren durante deportes de colisión, accidentes automovilísticos y combates militares. Existen estrategias de mitigación, como usar cascos y cinturones de seguridad adecuados para reducir el riesgo de lesiones en la cabeza; sin embargo, las personas aún son susceptibles a las LCT, ya que estas contramedidas no inhiben por completo el impacto mecánico en el cerebro.
Las investigaciones muestran que las lesiones cerebrales traumáticas están relacionadas con síntomas como pérdida de memoria, dolor de cabeza, fatiga y fotosensibilidad.
Las LCT representan un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y los síndromes neurodegenerativos, incluida la encefalitis traumática crónica (ETC). En su mayoría, las secuelas de un TCE no son curables, sino que solo se pueden abordar parcialmente y tratar sintomáticamente con terapia farmacológica, física, cognitiva, del habla, psicológica, ocupacional y conductual.
Los métodos para cuantificar los cambios relacionados con el TCE en la expresión genética siguen siendo difíciles de alcanzar, y no existen tratamientos para revertir cualquier daño al cerebro después de una lesión.
La estimulación mecánica de las células desempeña un papel continuo en el desarrollo, crecimiento, remodelación y mantenimiento de los sistemas biológicos. La respuesta de mecanotransducción de las células puede desencadenar una variedad de enfermedades crónicas, incluidas la osteoartritis, la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar.
La evidencia muestra que el TCE puede desencadenar respuestas inflamatorias similares en el cerebro. Sin embargo, las investigaciones sobre el impacto potencial del TCE en la expresión genética, las modificaciones epigenéticas y otros procesos que pueden influir en el funcionamiento de los genes y las vías celulares durante un período prolongado después de la lesión son incipientes.
La mayoría de los estudios se realizan en ratones y ratas y las pruebas humanas del TCE se limitan principalmente a estudios post mortem o imágenes clínicas. La población con mayor riesgo de TCE (por ejemplo, deportistas y personal militar) muestra un curso clínico y resultados similares, incluidas anomalías cerebrales estructurales inducidas por TCE y complicaciones psiquiátricas posteriores al TCE. Por lo tanto, la alta prevalencia de TCE y las complicaciones clínicas inducidas por TCE justifican la necesidad de caracterizar el panorama genómico y desarrollar un modelo in vitro adecuado para esta enfermedad.
Los organoides producidos a partir de iPSC (células madre pluripotentes inducidas) o hESC (células madre embrionarias humanas) han demostrado ser eficaces en el modelado de varias enfermedades, incluidas la microcefalia, el autismo, la esquizofrenia y el cáncer. Estos enfoques han proporcionado enormes beneficios que complementan los modelos de ratones con muchos beneficios mejorados. El beneficio más inmediato es que estos organoides están compuestos de tejido humano, lo que probablemente tenga una mejor representación para una disposición 3D para modelos de enfermedades humanas. Además, los organoides proporcionan una ventaja en la edición genómica, lo que permite la creación de mutaciones específicas para imitar enfermedades específicas donde se conoce la agresión genómica. También pueden introducir correcciones en el genoma para restablecer la función de tipo salvaje, en los casos en que los hCO se han creado directamente a partir de pacientes con enfermedades específicas. Los hCO nos permiten modelar enfermedades más complejas introduciendo mutaciones genéticas en estos modelos cerebrales humanos, lo que nos permite comprender mejor el inicio y la progresión de la enfermedad y tomar mejores decisiones de tratamiento que los modelos de ratón no podrían lograr.
Ramirez et al. realizaron un estudio innovador que merece reconocimiento, ya que fueron los primeros en utilizar organoides cerebrales para modelar la lesión cerebral traumática (LCT). Su enfoque innovador, que utiliza técnicas de penetración y métodos de compresión lenta en organoides cerebrales humanos y modelos de ratón, proporcionó información valiosa sobre los mecanismos de la LCT. Nuestro trabajo toma un camino diferente al centrarse únicamente en modelos humanos específicos para la investigación de la LCT.
Shoemaker et al. hicieron contribuciones significativas al campo al utilizar técnicas de fluorescencia y absorción para visualizar las diferencias relacionadas con el trauma en los esferoides corticales humanos. Su trabajo arrojó luz sobre ciertos aspectos de la patología de la LCT.
Nuestro estudio empleó la secuenciación de ARN como una herramienta poderosa para identificar y analizar los productos genéticos asociados con diferentes condiciones de LCT.
Nuestro trabajo destaca la capacidad de capturar y analizar patrones de expresión genética en diferentes perfiles de estimulación de LCT. Si bien las investigaciones anteriores sobre hCO2 en LCT observaron los efectos de la LCT a través de imágenes de fluorescencia, nuestro enfoque permite una comprensión profunda de los mecanismos moleculares subyacentes involucrados. Al aprovechar diferentes técnicas y centrarse en modelos específicos de humanos, nuestra investigación ofrece una perspectiva distinta que complementa y amplía sus hallazgos.
Proponemos un enfoque novedoso para emular un traumatismo craneoencefálico leve y moderado en organoides cerebrales humanos comprimiéndolos uniaxialmente con tasas de deformación relevantes y observando cómo el traumatismo craneoencefálico influye en la señalización neuronal y la expresión genética en los organoides cerebrales humanos.
El estudio evaluó el grado de alteración de hCO mediante la visualización de los cambios en la expresión genética en muestras sometidas a varios perfiles de estimulación de traumatismo craneoencefálico a través de la secuenciación de ARN. Este método de modelado de traumatismo craneoencefálico e identificación de sus repercusiones de productos genéticos en el cerebro se puede utilizar para determinar tratamientos precisos, oportunos y personalizados para pacientes con traumatismo craneoencefálico.
Este enfoque también puede proporcionar un diagnóstico de traumatismo craneoencefálico más concluyente al analizar la firma de expresión genética de las células neuronales después de experimentar un impacto inducido mecánicamente.
Las lesiones cerebrales traumáticas (LCT) ocurren cuando una persona recibe un golpe o una sacudida en la cabeza, o cuando se produce una lesión penetrante como un disparo. Estas lesiones afectan el funcionamiento del cerebro y son una de las principales causas de discapacidad y muerte en los jóvenes de Estados Unidos. También afectan a personas mayores que son más propensas a sufrir caídas. Las lesiones cerebrales traumáticas pueden tener efectos graves a largo plazo, como dificultades cognitivas o de comunicación, trastornos emocionales y conductuales y problemas sensoriales como zumbidos en los oídos o visión doble. Las lesiones cerebrales traumáticas también pueden aumentar el riesgo de enfermedades neurodegenerativas y pueden acortar la esperanza de vida hasta en nueve años.
Los científicos han utilizado organoides cerebrales humanos, que son modelos simplificados en miniatura del cerebro humano, para demostrar que las lesiones cerebrales traumáticas leves y moderadas pueden tener un gran impacto en la expresión genética del cerebro. Este modelo podría presentar una imagen mucho más precisa de lo que sucede en el cerebro humano después de una lesión cerebral traumática en comparación con los modelos animales. Se trata de un nuevo enfoque para profundizar nuestra comprensión de las lesiones cerebrales traumáticas utilizando modelos diseñados específicamente para humanos. En este trabajo, los investigadores tuvieron que crear los organoides cerebrales, que están hechos con células madre pluripotentes inducidas que han sido programadas para expresar los genes que conducirán a la creación de células cerebrales. Las células también fueron hiladas físicamente para que adquirieran una forma esférica. Luego, los organoides fueron "cargados" para imitar una lesión cerebral, y la gravedad de la lesión se midió evaluando los niveles de iones de calcio; a medida que aumentan los niveles de iones de calcio, las lesiones son más graves. Finalmente, los investigadores evaluaron la expresión genética en las células organoides mediante la secuenciación del ARN, que revela los genes activos.
Esta es la primera vez que los investigadores han explorado la secuenciación del ARN para comprender lo que sucede inmediatamente después de que alguien sufre un golpe en la cabeza y las posibles consecuencias a largo plazo.
Este trabajo mostró que la actividad de los genes relacionados con la muerte celular, el crecimiento de células cancerosas y la regulación de los glóbulos blancos aumentó después de una lesión.
Los atletas, susceptibles a las conmociones cerebrales agregaron un suplemento a su régimen que puede dirigirse a aquellos genes en riesgo de regulación positiva después de una lesión cerebral traumática para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad.
Más allá de las lesiones cerebrales, queremos establecer el estándar de que los organoides humanos se pueden utilizar para modelar enfermedades humanas. Este trabajo puede ayudar a los investigadores y médicos a desarrollar tratamientos para las lesiones cerebrales traumáticas.