LABORATORIO DE URGENCIAS

Infecciones Fúngicas Cerebrales Causan Síntomas de Alzheimer

                                                                                                                           Yifan Wu; Shuqi DU; David Corry et al
                                                                                                                        (Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston)

                                                                                                                         Cells Reports (2023), vol 42; issue 10; 113240

                                                                                                                                       Summarized by: Carmen Leitch

Cada vez se reconoce más que los hongos ambientales y comensales son impulsores clave de diversos trastornos inflamatorios crónicos, incluidos el asma, la rinosinusitis crónica (RSC), la aspergilosis pulmonar crónica, el eccema y otras dermatosis pruriginosas, la vaginosis y la colitis. Solo unos pocos cientos de especies de hongos diferentes son patógenas para los humanos, y Candida albicans es uno de los patógenos fúngicos más comunes que causan diversas infecciones.
C. albicans, junto con otras especies de Candida estrechamente relacionadas que son patógenas para los humanos, es un miembro comensal de la microbiota humana, pero a menudo produce infecciones oportunistas graves transmitidas por las mucosas y la sangre, especialmente en el contexto de deficiencias inmunológicas. De particular preocupación es la micosis cerebral por C. albicans, la forma más común de cerebritis fúngica, que se desarrolla como una secuela de la sepsis aguda, especialmente en el período perinatal y como una complicación de los cuidados intensivos. La sepsis por todas las causas es un factor de riesgo tanto para la mortalidad hospitalaria como para la demencia que surge como complicación de una enfermedad grave.
También se ha detectado C. albicans en los cerebros de sujetos con enfermedad de Alzheimer (EA) y otros trastornos neurodegenerativos crónicos que carecen de características obvias de una enfermedad aguda, como fiebre, aparición rápida de estado mental alterado, dolor de cabeza y leucocitosis. Aunque esto implica que la cerebritis por C. albicans no genera inmunidad esterilizante en el cerebro, lo que lleva a una persistencia a largo plazo, hemos demostrado previamente que la cerebritis aguda de bajo grado por C. albicans se resuelve por completo en ratones sanos y asintomáticos después de 10 días.
Los hongos son reconocidos inmunológicamente por receptores presentes especialmente en las células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas) como Dectin1-3, receptores tipo Toll 2/4, galectina-3 y DC-SIGN, que activan los ligandos fúngicos β-glucano, quitina, β-manosa y N/O-manosa, respectivamente.10 Tal reconocimiento promueve respuestas inmunitarias fagocíticas, antimicrobianas, oxidativas, inflamasómicas y adaptativas que resuelven eficientemente la mayoría de las infecciones agudas. C. albicans se reconoce específicamente a través de la detección de la toxina peptídica secretada candidalisina, que, en el contexto de la micosis aguda de las vías respiratorias, es detectada por el receptor expresado en plaquetas GP1bα para promover la liberación de la proteína antagonista de la vía Wnt dickkopf-1 (Dkk) que impulsa las respuestas antifúngicas Th2 y Th17. Sin embargo, durante la micosis cerebral aguda de bajo grado debida a C. albicans, no se detectan macrófagos, neutrófilos y linfocitos convencionales en el cerebro del ratón. En cambio, las células fúngicas se rodean de células microgliales altamente activadas que forman granulomas gliales inducidos por hongos (FIGG) que coordinan la eliminación de hongos a través de mecanismos actualmente desconocidos.
Se desconoce cómo C. albicans ingresa al cerebro, un paso inicial necesario que conduce a la micosis cerebral. Demostramos que las proteinasas aspárticas secretadas (Saps), especialmente Sap2, de C. albicans degradan las proteínas de unión estrecha endotelial para permitir la invasión cerebral. Sin embargo, una vez en el parénquima cerebral, las Saps escinden la proteína precursora amiloide (APP) expresada neuronalmente en péptidos similares a beta amiloide (Aβ) que se unen al receptor tipo Toll 4 (TLR4) para activar las células microgliales. Además, la candidalisina secretada por C. albicans es un segundo activador importante de la microglia a través de la unión a la integrina CD11b y que la incapacidad de reconocer la candidalisina en ratones mediante la abolición de la interacción cognada CD11b-candidalisina da como resultado una infección cerebral prolongada.
Por lo tanto, la savia de C. albicans y la candidalisina son fundamentales para la patogénesis de la micosis cerebral causada por C. albicans.
Las infecciones fúngicas pueden afectar a cualquier persona, pero las personas con sistemas inmunológicos debilitados son las que corren mayor riesgo.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos considera que el tratamiento de las infecciones fúngicas invasivas es una "necesidad insatisfecha". Solo hay un puñado de medicamentos antimicóticos efectivos. Puede ser particularmente difícil desarrollar nuevos medicamentos para tratar las infecciones fúngicas, en parte porque los hongos están hechos, en términos generales, de los mismos tipos de células que los humanos: células eucariotas.
Si bien se espera que la amenaza de las infecciones fúngicas empeore a medida que el cambio climático continúa afectando al mundo, estos organismos ya podrían estar causando muchos problemas a las personas.
Algunas investigaciones han sugerido que estas infecciones podrían estar relacionadas con la neurodegeneración crónica. Un nuevo estudio ha explorado cómo los hongos podrían causar neurodegeneración. Los investigadores utilizaron un modelo animal para demostrar que el hongo Candida albicans puede entrar en el cerebro, lo que desencadena dos mecanismos defensivos en las células cerebrales. Esto conduce a la producción de péptidos que se parecen a la beta amiloide, que se acumulan en el cerebro y se consideran un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Los científicos han pasado años estudiando los hongos y trabajos anteriores demostraron que Candida puede entrar en el cerebro, creando condiciones similares a la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que Candida libera enzimas conocidas como proteasas aspárticas secretadas (Saps) que pueden romper la barrera hematoencefálica y permitir que el hongo entre y cause daños.
En un modelo de ratón, las infecciones por Candida podrían eliminarse eficazmente del cerebro en unos diez días. Este estudio demostró que las células inmunes del cerebro llamadas microglia son cruciales para este proceso.
Los investigadores también descubrieron que las savias fúngicas que abren la barrera hematoencefálica también degradan la proteína precursora amiloide en péptidos que se parecen a la beta amiloide. Estos péptidos activan las células cerebrales microgliales a través de un receptor de superficie celular llamado receptor tipo Toll 4, que mantiene baja la carga de hongos en el cerebro, pero no elimina la infección.
Otra proteína generada por Candida, llamada candidalisina, puede usar otro receptor para unirse a la microglia. La microglia se activa mediante este enlace, que es necesario para la eliminación de Candida del cerebro. Sin este proceso, las infecciones fúngicas no se pueden eliminar eficazmente del cerebro.
Este trabajo potencialmente aporta una nueva pieza importante del rompecabezas sobre el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. La explicación actual para esta afección es que es principalmente el resultado de la acumulación de péptidos tóxicos similares a [beta amiloide] en el cerebro que conduce a la neurodegeneración.
La idea dominante es que estos péptidos se producen de forma endógena; nuestras propias proteasas cerebrales descomponen las proteínas precursoras amiloide generando los péptidos [beta amiloide] tóxicos.
Este estudio ha demostrado que Candida también puede producir péptidos similares a la beta amiloide. Un hongo común que ya se había identificado en los cerebros de pacientes con Alzheimer.
Los investigadores proponen que los agregados de péptidos [beta amiloide] cerebrales que caracterizan múltiples enfermedades neurodegenerativas asociadas a Candida, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras, pueden generarse tanto de forma intrínseca por el cerebro como por C. albicans.
Si bien se necesitarán más investigaciones para comprender estos hallazgos, abren una nueva vía para la exploración y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia, y potencialmente otras enfermedades neurodegenerativas

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