LABORATORIO DE URGENCIAS

  Apoptosis

                                                                       Vandana Kaushal, Joanna Klim, Adrianna Skoneczna, Anna Kurlandzka,   
                                                              Tuguldur Enkhbaatar, Szymon Kaczanowski,Urszula Zielenkiewicz

                                                                                         Genome Biology and Evolution (2023), Volume 15, Issue 10
                                                                                                    https://doi.org/10.1093/gbe/evad154

                                                                                                         Resumido por: Carmen Leitch

A veces, una célula simplemente tiene que morir; esto puede deberse a que se vuelve disfuncional, desgastada o maligna. Otras veces, las células simplemente cumplen su propósito y ya no son necesarias.
La apoptosis es un proceso en el que las células experimentan una muerte programada, y es crucial para el desarrollo y el crecimiento de organismos complejos. También se han documentado formas de este proceso en eucariotas unicelulares como la levadura. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo sobre los orígenes de este proceso.
La muerte celular apoptótica es un mecanismo que regula el desarrollo de organismos multicelulares.
Sin embargo, la muerte celular similar a la apoptosis, una forma de apoptosis primordial, también ocurre en organismos unicelulares como la levadura o los protistas unicelulares. El origen de la vía mitocondrial de la apoptosis es una pregunta abierta en biología, aunque la "hipótesis endosimbiótica" es generalmente aceptada. Fue propuesta por primera vez por Guido Kroemer, quien observó que la liberación de factores apoptóticos de las mitocondrias iniciaba la apoptosis en la llamada transición de permeabilidad. Planteó la hipótesis de que la apoptosis se originó a partir del mecanismo ancestral de matar células eucariotas y que este antiguo mecanismo evolucionó hasta convertirse en los mecanismos apoptóticos actuales. Varios estudios filogenéticos, incluido el nuestro, han confirmado que los factores iniciadores de la apoptosis suelen ser de origen bacteriano, similar a las mitocondrias. Aunque esta conclusión es generalmente aceptada, todavía contiene algunos elementos controvertidos. No está claro por qué los organismos utilizan diferentes factores y vías apoptóticas. Por ejemplo, aunque la vía apoptótica animal basada en la caspasa se describe exclusivamente en animales, anteriormente identificamos homólogos de caspasa en el protisto unicelular Reticulomyxa.
La muerte celular programada apoptótica de eucariotas no animales, como hongos, protistos o mohos mucilaginosos, ocurre sin la vía de la caspasa. Estos organismos utilizan otras proteasas llamadas metacaspasas, que están lejanamente relacionadas con las caspasas. Las caspasas, metacaspasas y otras proteasas (por ejemplo, paracaspasas) contienen el dominio de caspasa/metacaspasa PFAM PF00656. La clasificación tradicional de estas proteasas se basa en la especificidad bioquímica descrita. Las caspasas se conocen como "proteasas específicas de aspartato dependientes de cisteína"; como escinden después de los residuos de aspartato, las paracaspasas son específicas de la arginina, mientras que las metacaspasas pueden escindirse después de la arginina o la lisina. Aunque las caspasas y las metacaspasas tienen diferentes especificidades, tanto las metacaspasas vegetales como las animales cortan e inactivan la TSN (nucleasa estafilocócica de Tudor), que se ha demostrado que participa en la muerte celular programada apoptótica.
Cabe mencionar que la vía basada en el factor inductor de apoptosis (AIF) está descrita tanto en animales como en diferentes eucariotas no animales.
La apoptosis en levaduras fue descubierta en 1997 y la de Saccharomyces cerevisiae es actualmente un modelo clásico de apoptosis en organismos unicelulares. Como en otros organismos, la apoptosis en levaduras se inicia por la liberación de factores proapoptóticos, como los AIF, la nucleasa Nuc1 y el citocromo c, seguida de la degradación del ADN. Es inducida por varios compuestos químicos, como el peróxido de hidrógeno, el ácido acético, los metales, los fármacos, la radiación UV y el estrés térmico.
La apoptosis también se activa durante el ciclo de vida de las levaduras tanto por el envejecimiento cronológico como por el replicativo Varios factores apoptóticos derivados de otros organismos y expresados ​​de forma heteróloga en levaduras pueden inducir la apoptosis. Aunque el genoma de la levadura no codifica el ortólogo del principal factor proapoptótico humano BAX, su expresión induce la apoptosis en levaduras. Este fenómeno se utilizó para el descubrimiento de los supresores BAX. Por el contrario, la expresión heteróloga de los supresores humanos de la apoptosis Bcl-2 y Bcl-xL previene la letalidad inducida por Bax. Estudios posteriores sobre la familia Bcl-2 revelaron que las proteínas de esta familia gobiernan la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, lo que induce la apoptosis. Resulta que los mecanismos de inducción de la muerte celular por esta permeabilización difieren ligeramente en animales y levaduras. En animales, la permeabilización conduce a la liberación de citocromo c y varias otras proteínas apoptógenas de las mitocondrias. En la levadura, la liberación de citocromo c no es necesaria para la inducción de la muerte celular (ver una revisión).
Además, se utilizó la expresión heteróloga de la α-sinucleína humana para descubrir el mecanismo molecular de la apoptosis patológica que ocurre en la enfermedad de Parkinson. También se ha demostrado que las metacaspasas de Trypanosoma y Arabidopsis inducen la apoptosis tras su expresión en la levadura.
Este estudio puso a prueba la hipótesis de que la función de los factores apoptóticos se ha conservado evolutivamente desde la domesticación mitocondrial. En consecuencia, el mecanismo de apoptosis de todos los eucariotas habría evolucionado en conjunto durante la domesticación mitocondrial.
Esto implica que los factores apoptóticos de organismos remotamente relacionados deberían poder reemplazar a los de levadura originales. Ponemos a prueba la hipótesis anterior utilizando S. cerevisiae como modelo. Seleccionamos genes de levadura que codifican factores apoptóticos, es decir, NDI1, MCA1, NMA111 y NUC1, y los reemplazamos con ortólogos identificados a través de nuestro Análisis filogenético. Luego, probamos las cepas construidas en términos de respuesta celular a factores proapoptóticos. Además, probamos el rango de apoptosis en respuesta al estrés por ácido acético utilizando un ensayo de citometría de flujo basado en anexina V.
Descubrimos que en la mayoría de los casos, las proteínas de levadura originales seleccionadas podían reemplazarse funcionalmente con ortólogos filogenéticamente distantes.
Esto sugiere firmemente que las funciones proapoptóticas de los factores analizados se han conservado evolutivamente desde el origen de los eucariotas.
Las mitocondrias son orgánulos generadores de energía que se cree que se originaron cuando un organismo bacteriano se instaló en otra célula. Las mitocondrias pueden utilizar un proceso que involucra factores inductores de apoptosis (AIF) y desencadenar una vía que conduce a la muerte celular. Se cree que los AIF se originaron en las mitocondrias o bacterias hace mucho tiempo.
En este estudio, utilizamos un modelo de levadura en el que los genes relacionados con la apoptosis fueron reemplazados por otros genes similares (y las proteínas que codifican) de una variedad de eucariotas y procariotas.
Luego se indujo la apoptosis en esta levadura recién diseñada. Esto demostró que las proteínas relacionadas, aunque eran muy diversas, pudieron sustituir a las cuatro proteínas de apoptosis de levadura perdidas.
Este sorprendente hallazgo sugiere que los mecanismos antiguos de muerte celular se han conservado evolutivamente desde la domesticación de las mitocondrias.
Las bacterias de las que provienen las mitocondrias podrían haber generado toxinas y antitoxinas, que actuaron como factores apoptóticos y antitoxinas. Las antitoxinas pueden haber asegurado la persistencia del endosimbionte y, a medida que los endosimbiontes y sus huéspedes evolucionaron, las toxinas eventualmente se convirtieron en factores apoptóticos.
En otra teoría de la apoptosis, los protoeucariotas antiguos eran depredadores que atacaban a las bacterias. Esos objetivos bacterianos podrían haber generado toxinas para defenderse. Las bacterias pueden haber sido eventualmente aprovechadas dentro de la célula para servir como mitocondrias dentro de lo que se convirtió en eucariotas.
Dado que hay diferentes familias de AIF que se distribuyen esporádicamente en varios eucariotas, podrían haber existido múltiples toxinas redundantes y evolucionado a partir de protomitocondrias. También sugirieron que hubo una carrera armamentista coevolutiva entre las protomitocondrias y los protoeucariotas que las albergaban.
La apoptosis podría provenir de toxinas y antitoxinas endosimbiontes, o podría provenir de una relación depredador-presa, pero de cualquier manera, se debe lograr un equilibrio intrincado entre la vida y la muerte en las células eucariotas. Parece que este equilibrio está estrechamente relacionado con el origen de las mitocondrias.