LABORATORIO DE URGENCIAS

Microbios Intestinales Podrían Desempeñar un Papel en  Anorexia

                                                                             
                                                                         Ana Ghenciulescu; Rebecca J. Park; Philip W. Burnet
                                                                          Departments of Psychiatry and Clinic, Medical Sciences Division, University of Oxford; United Kingdom

                                                                        Frontier of Psychiatry; Sec. Psycological and Psychosomatic (2020);vol 11

El microbioma intestinal humano está surgiendo como un modulador clave de la homeostasis, con implicaciones de largo alcance para varias enfermedades multifactoriales, incluida la anorexia nerviosa (AN). A pesar de la morbilidad y mortalidad significativas, los mecanismos subyacentes de este trastorno alimentario son poco conocidos, pero la visión clásica que define la AN como una condición puramente psiquiátrica está siendo cada vez más cuestionada.
La anorexia nerviosa (AN) es un trastorno alimentario complejo y debilitante que se caracteriza por una imagen corporal distorsionada y una restricción dietética extrema, acompañada de una pérdida de peso grave y una alta comorbilidad psiquiátrica. A pesar de tener la tasa de mortalidad más alta de todos los trastornos psiquiátricos, el desarrollo de tratamientos efectivos basados ​​en evidencia se ha visto obstaculizado por una comprensión deficiente de su etiología, que probablemente involucra una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales. Evidencia reciente de estudios de asociación de todo el genoma a gran escala ha revelado correlaciones significativas entre la AN y varios factores metabólicos, lo que destaca la importancia de reconceptualizar la AN como un trastorno metabopsiquiátrico. Ampliar nuestros horizontes más allá de un enfoque estrecho y centrado en el cerebro para la NA podría proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos fundamentales detrás de su desarrollo, mantenimiento y persistencia. Una nueva vía de investigación de la NA involucra el microbioma intestinal, que cada vez se reconoce más como una interfaz clave para la interacción entre genes y ambiente, con importantes implicaciones tanto para la salud como para la enfermedad. El tracto gastrointestinal humano alberga un ecosistema microbiano abundante y diverso, definido como el microbioma intestinal, que forma una relación simbiótica impulsada por la evolución importante para mantener la homeostasis del huésped. Durante la última década, los avances en las tecnologías de secuenciación metagenómica y la proteómica han permitido el interrogatorio en profundidad de la composición y función de estas comunidades microbianas. Evidencias convincentes respaldan la participación de las bacterias intestinales en las características centrales de la NA, incluida la regulación del apetito y el peso, así como en sus síntomas comórbidos, como el estado de ánimo alterado y la sintomatología gastrointestinal, a través de una variedad de vías inmunitarias, neuroendocrinas y metabólicas. Además, como se sabe que la composición de estas comunidades microbianas es vulnerable a perturbaciones ambientales crónicas, como cambios en los patrones alimentarios, es de esperar que se produzcan desviaciones en el microbioma intestinal de los pacientes con NA con respecto al de los individuos sanos. De hecho, una cantidad cada vez mayor de literatura apunta a una asociación entre la NA y profundos desequilibrios del microbioma intestinal. Esta revisión evaluará estos hallazgos clínicos preliminares que, cuando se integren con la evidencia de varios modelos animales, arrojarán luz sobre los cambios dinámicos en las interacciones entre el huésped y el microbioma que pueden desempeñar funciones protectoras o perjudiciales a lo largo de la NA y pueden informar futuras estrategias de intervención.

Disbiosis en pacientes con AN

Varios estudios transversales han revelado alteraciones microbianas al comparar muestras de heces de pacientes con AN y participantes sanos de peso normal. Sin embargo, los resultados informados hasta ahora han sido heterogéneos y difíciles de interpretar. Esto puede explicarse, en parte, por las diferencias en los métodos utilizados para caracterizar la microbiota (muestreo, técnicas de análisis, pruebas estadísticas). Asimismo, los factores que pueden haber contribuido a las diferencias en la composición, como los hábitos alimentarios del paciente y la gravedad/duración de la AN, no se informaron de manera consistente en todos los estudios.
Tres investigaciones encontraron una reducción en la diversidad α (que mide la diversidad microbiana dentro de la muestra) en pacientes con AN en comparación con los controles. La pérdida de diversidad bacteriana se considera un sello distintivo de la disbiosis y es un hallazgo recurrente en otros estados patológicos relacionados, como la desnutrición, la obesidad y la EII. Alcock et al. plantearon la hipótesis de que un ecosistema intestinal menos diverso puede favorecer el predominio de especies bacterianas “patógenas”, que tendrían más recursos disponibles para manipular los patrones alimentarios del huésped. Curiosamente, dos de estos estudios también encontraron que una menor diversidad se asociaba significativamente con síntomas depresivos, así como con ansiedad y psicopatología de trastornos alimentarios en la AN. Sin embargo, esta correlación no se tradujo en una variación psicológica subumbral en una muestra independiente de individuos sanos, lo que sugiere que los cambios significativos en el eje microbioma-intestino-cerebro podrían ser específicos de niveles más extremos de psicopatología. Dado que es difícil sacar conclusiones sobre la causalidad a partir de estos hallazgos asociativos, los conocimientos sobre diferencias taxonómicas específicas podrían ser más informativos sobre la relación entre la disbiosis y la AN. Si bien no todos los estudios describen la microbiota de la AN a nivel de especie de manera extensa, y algunos hallazgos informados son divergentes, surgen varios patrones. Su posible relevancia funcional se analiza en las secciones siguientes.

Adaptaciones de la microbiota intestinal a la inanición

Un hallazgo constante en estos estudios fue que las comunidades microbianas de la AN se enriquecieron en la arqueona metanogénica Methanobrevibacter Smithii y su abundancia se correlacionó negativamente con el IMC en dos estudios. Esto puede representar una respuesta adaptativa a la restricción calórica prolongada, ya que los metanógenos pueden optimizar la eficiencia de la fermentación bacteriana (y, por lo tanto, de la extracción de energía) al metabolizar el exceso de hidrógeno del intestino. Sin embargo, también se ha demostrado que los altos niveles de M. smithii ralentizan el tránsito intestinal, lo que puede exacerbar los síntomas de estreñimiento que suelen presentarse en la anorexia nerviosa e interferir en la recuperación del peso. Dada la restricción calórica crónica y la disponibilidad fluctuante de alimentos que caracterizan a la anorexia nerviosa, no es sorprendente que los microorganismos equipados para sobrevivir en un entorno desafiante y pobre en calorías tengan más probabilidades de prosperar. En un estudio pionero, Smith et al. transfirieron heces de niños con kwashiorkor, una forma aguda de desnutrición proteico-energética, a ratones libres de gérmenes (GF), que desarrollaron una pérdida de peso drástica y anomalías metabólicas en comparación con los controles que recibieron trasplantes de niños sanos. Esto sugirió que los perfiles de la microbiota intestinal durante la inanición pueden desempeñar un papel causal en la regulación del peso corporal. Si bien la desnutrición secundaria a la anorexia nerviosa se desarrolla de manera más crónica, es plausible que las comunidades microbianas seleccionadas por un entorno intestinal de baja energía puedan perpetuar la anorexia nerviosa, posiblemente por efectos directos en la pérdida de peso y el comportamiento.
Otra posibilidad es que la disbiosis pueda ser un factor de riesgo para la anorexia nerviosa. Una revisión reciente de Mack et al. consideró si los cambios en la composición microbiana de la anorexia nerviosa son el efecto de la inanición del huésped o son causales, al comparar estos perfiles con los de otros vertebrados en condiciones de ayuno. Sin embargo, se encontró poca consistencia en la literatura con respecto a las alteraciones en la abundancia taxonómica, que podrían reflejar diferencias ambientales y dietéticas en las distintas regiones geográficas. Además, los cambios en la abundancia relativa podrían no revelar necesariamente todos los aspectos de las adaptaciones bacterianas a la inanición, como lo demuestra un estudio proteómico reciente que demostró cambios en la actividad metabólica del microbioma intestinal en un modelo de ratón con anorexia nerviosa. Cabe destacar que se detectaron mayores niveles de una importante enzima productora de ATP, la fosfoglicerato quinasa, en las heces de ratones con anorexia basada en la actividad (ABA) en comparación con los controles y se atribuyeron al orden Clostridiales, lo que puede interpretarse como un aumento adaptativo en la capacidad de recolección de energía por parte de estas bacterias para satisfacer las demandas del huésped. Para aclarar las complejas relaciones entre las bacterias intestinales, la inanición y la fisiopatología de la AN, los futuros estudios humanos deberían centrarse en la evaluación de los cambios longitudinales en el ecosistema intestinal y posiblemente incluir análisis proteómicos para interrogar también las alteraciones funcionales de estas comunidades.

Alteración de los metabolitos bacterianos

Otro mecanismo importante por el cual las bacterias intestinales afectan el metabolismo del huésped es la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) por fermentación de carbohidratos no digeribles. Se cree que los AGCC, incluidos el acetato, el butirato y el propionato, contribuyen hasta en un 10 % a los requerimientos energéticos humanos, y se sabe que su excreción fecal se reduce con una dieta hipocalórica. Los estudios que midieron los niveles de metabolitos fecales en pacientes con AN informaron niveles reducidos de AGCC, en particular butirato, en comparación con sujetos sanos. Además, varios taxones fermentadores de carbohidratos pertenecientes al filo Firmicutes (Roseburia, Clostridium, Eubacterium) estuvieron sistemáticamente subrepresentados en la microbiota intestinal con AN. En particular, la abundancia relativa de Roseburia spp. se correlacionó con niveles reducidos de butirato fecal, que a su vez se asociaron con aumentos en las puntuaciones de ansiedad y depresión de los pacientes con AN en un estudio. Cada vez hay más pruebas que sugieren que los SCFA no solo son reguladores locales clave de la homeostasis intestinal, sino que también influyen en el metabolismo energético y el apetito del huésped al modular la producción intestinal de hormonas alimentarias, lo que puede tener una relevancia directa para la NA. Sin embargo, todavía no está claro si estos metabolitos también pueden acceder a los circuitos neuronales y afectar directamente la psicopatología, especialmente porque se cree que el acetato es el único SCFA que llega a la circulación periférica. Se espera que estudios adicionales que integren datos de secuenciación con mediciones de SCFA fecales y plasmáticos conduzcan a una comprensión más completa del papel que puede desempeñar la producción alterada de metabolitos microbianos en las características centrales y comórbidas de la NA.

Permeabilidad intestinal y mecanismos inmunológicos

La menor disponibilidad de butirato colónico también puede conducir a una alteración de la barrera intestinal mediada por la inflamación. Varios estudios indican que la disminución de los fermentadores de carbohidratos en la NA también está acompañada por un cambio hacia microorganismos que degradan la mucina (por ejemplo, Verrucomicrobia, Bifidobacteria). La expansión de estas especies de crecimiento lento probablemente se ve favorecida por el tránsito colónico retardado que ocurre comúnmente en la NA y, especialmente en un entorno deficiente en nutrientes, sobreviven digiriendo la capa protectora de moco intestinal. Las alteraciones de la microbiota intestinal observadas en la NA pueden contribuir así a una mayor permeabilidad intestinal, facilitando la translocación de productos bacterianos a la circulación sistémica. Esto puede conducir a respuestas inmunitarias aberrantes, como el desarrollo de un estado crónico de inflamación de bajo grado, que cada vez se reconoce más que contribuye a la patología psiquiátrica.
Se han encontrado mayores niveles de citocinas proinflamatorias en la NA aguda, pero no está claro si esto es una consecuencia de la disbiosis o si otros factores, como el estrés inducido por la inanición, regulan positivamente las vías inflamatorias y exacerban la disfunción intestinal.
También se cree que un "intestino permeable" es la base del riesgo elevado de enfermedades autoinmunes que se encuentran en la NA. Curiosamente, en la NA se ha identificado una mayor abundancia de autoanticuerpos contra neuropéptidos moduladores del apetito, como la hormona α-estimulante de los melanocitos (α-MSH). Estudios proteómicos revelaron posteriormente que ClpB, una proteína de choque térmico producida por la Escherichia coli comensal, tiene homología de secuencia con α-MSH y también está elevada en los trastornos alimentarios. Esto llevó a la hipótesis de un origen microbiano de los autoanticuerpos α-MSH. Se cree que estos surgen a través de la reactividad cruzada con ClpB que atraviesa la barrera intestinal y podrían desempeñar un papel causal en la NA al interferir con las vías centrales de saciedad. De hecho, se han detectado aumentos de la familia Enterobacteriaceae (o E. coli específicamente) en muestras de heces de pacientes con NA.
Aunque se ha demostrado una mayor permeabilidad colónica en ratones con NA inducida experimentalmente, falta confirmación en sujetos humanos. Por lo tanto, sigue sin conocerse en qué medida el mimetismo molecular y la alteración de la barrera impulsados ​​por las bacterias intestinales contribuyen a la desregulación del apetito en la AN, pero es plausible que esta vía pueda precipitar manifestaciones conductuales características, al menos en un subconjunto de pacientes con AN.

Perspectivas mecanicistas sobre los síntomas psicoconductuales de la anorexia nerviosa

Es difícil separar la causa del efecto basándose en los hallazgos de los estudios observacionales descritos hasta ahora, y sigue sin estar claro si la disbiosis observada en pacientes con anorexia nerviosa contribuye a la fisiopatología y de qué manera. En un estudio reciente, Hata et al. fueron los primeros en abordar este tema reconstituyendo ratones gnotobióticos con microbiota derivada de pacientes con anorexia nerviosa (gAN). En comparación con los ratones GF que recibieron trasplantes de controles sanos (gHC), los ratones gAN mostraron un menor aumento de peso y una menor tasa de eficiencia alimentaria, lo que se correlacionó con la abundancia de varios géneros bacterianos que previamente se había encontrado alterados en pacientes con anorexia nerviosa (Clostridium; Bifidobacterium).
La microbiota derivada de la anorexia nerviosa pareció inducir un comportamiento ansioso y compulsivo en los ratones receptores, que se correlacionó inversamente con la abundancia fecal de Bacteroides y los niveles de 5-HT del tronco encefálico. Ambos parámetros también fueron más bajos en general en los ratones gAN en comparación con los gHC de la misma edad. Además, el fenotipo compulsivo se revirtió con el tratamiento probiótico con B. vulgatus, una especie predominante del grupo Bacteroides fragilis [que según Morita et al. informan que es menos abundante en la NA. Aunque el tamaño de la muestra fue pequeño, estos hallazgos iniciales proporcionan evidencia más convincente de un papel causal de las alteraciones de la microbiota específica de la NA en los rasgos clave del trastorno.
Los pacientes con NA suelen mostrar comportamientos similares al TOC, como obsesión, compulsividad y ansiedad (1), principalmente en relación con la comida y la imagen corporal. Se cree que estos comportamientos están impulsados ​​por mecanismos similares en los dos trastornos, que también comparten una superposición genética significativa, y se alivian con medicamentos moduladores de la serotonina (como los ISRS) en el caso del TOC. Sin embargo, aunque es probable que una disfunción serotoninérgica también esté involucrada en la patogénesis de la NA, los ISRS tienen una eficacia limitada en el tratamiento de este trastorno alimentario, especialmente en niños y adolescentes. Esto podría explicarse por un bajo metabolismo de la serotonina en la fase aguda de la anorexia nerviosa, probablemente relacionado con una escasez de su precursor aminoácido triptófano como resultado de la restricción dietética. Un influyente estudio de Yano et al. demostró que las bacterias intestinales desempeñan un papel clave en el metabolismo del triptófano por las células enterocromafines, que representa aproximadamente el 90% de la síntesis de serotonina del cuerpo. La colonización de ratones GF con microbios de Clostridium formadores de esporas de humanos sanos restauró por completo los niveles séricos de serotonina, lo que proporciona una prueba de principio de que la disponibilidad de serotonina puede manipularse en sentido ascendente, a nivel de la microbiota intestinal. Sin embargo, las especies de Bacteroides, incluidas las que forman el grupo B. fragilis, no tuvieron efecto sobre la serotonina periférica del huésped.
En relación con el estudio de trasplante de anorexia nerviosa de Hata et al., es poco probable que B. vulgaris ejerciera sus efectos protectores contra el fenotipo compulsivo al afectar directamente la síntesis de serotonina. Teniendo en cuenta que se administró a ratones gAN durante todo el período de destete, la cepa probiótica probablemente tuvo efectos colaterales en la dinámica del ecosistema microbiano derivado de AN, modificando su composición hacia un perfil más "beneficioso". Por lo tanto, se necesitan más investigaciones para aclarar qué especies bacterianas alteradas en AN contribuyen a las modificaciones en la disponibilidad de neurotransmisores, si estos efectos están realmente relacionados con manifestaciones conductuales relevantes y cómo explotar de manera óptima la microbiota para abordar las características de AN refractarias al tratamiento farmacológico.

Conclusiones

Aunque la investigación del microbioma intestinal en la NA todavía está en sus inicios, la evidencia apoya un papel clave de la disbiosis intestinal, marcada por perturbaciones en la diversidad y la composición taxonómica, tanto en las manifestaciones somáticas como psicológicas de este trastorno complejo y multifactorial.
Sigue sin estar claro si estos cambios microbianos observados en pacientes con NA son una consecuencia no específica de la restricción calórica crónica o un factor causal. Las adaptaciones microbianas a contextos nuevos y desafiantes, como el estado de inanición característico de la NA, pueden ocurrir a expensas de la aptitud del huésped y actuar como un mecanismo de refuerzo para la desregulación metabólica subyacente y las comorbilidades que afectan el curso de la enfermedad y complican el tratamiento. Además, los hallazgos que destacan la participación de ciertas especies comensales en la modulación del apetito del huésped, ya sea por efectos directos en la secreción neuroendocrina o a través de mecanismos autoinmunes, plantean la posibilidad de que el microbioma intestinal contribuya directamente al fenotipo conductual central de la NA. Los datos longitudinales de alta calidad de cohortes de AN, junto con estudios traslacionales que trasplantan la microbiota de pacientes anoréxicos a animales gnotobióticos, serán pasos esenciales que aclararán los posibles mecanismos causales. Los estudios clínicos preliminares sirven como prueba de concepto de que la focalización del microbioma puede aliviar los síntomas de AN y, por lo tanto, podría usarse como una herramienta complementaria segura a las intervenciones nutricionales estándar. Sin embargo, para integrar el microbioma intestinal en un modelo más integral de AN, se necesita una mejor comprensión de cómo estos mecanismos biológicos interactúan con los estresores psicosociales en individuos en riesgo.
Se espera que una exploración más profunda de la dinámica entre el microbioma intestinal, el medio ambiente y la genética en el contexto de AN oriente el desarrollo de nuevas intervenciones basadas en evidencia que complementen las estrategias terapéuticas actuales al mejorar las interacciones beneficiosas o interrumpan los mecanismos de retroalimentación positiva impulsados ​​por microbios que pueden ser la base de los malos resultados del tratamiento y la cronicidad de este trastorno alimentario debilitante.