LABORATORIO DE URGENCIAS

Un Nutriente Puede Ayudar a Prevenir Infecciones

                              
                                                                                                        
                                                                                 Apollo Stacy; Vinicius Andrade-Oliveira; John McCulloch;
                                                                                 Julia Segre; Barbara Rehermann; Yasmine Belkaid et al
                                                                             * National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda         
                                                                                          * Center for Natural and Human Sciences, Federal University of ABC,, Santo André-SP, Brazil 
                                                                                          * Singapore Institute for Clinical Sciences, Agency for Technology and Research Singapore

                                                                                                               Cell (2021), vol 184; issue 3P615-627

                                                                                                                     Resumido por: Carmen Leitch

Los microbios resistentes a los antibióticos se consideran una amenaza grave para la salud pública, una de las muchas razones por las que es importante prevenir la aparición de infecciones bacterianas. Los investigadores han descubierto que un nutriente conocido como taurina puede ayudar a las células del intestino a recordar infecciones anteriores de forma más eficiente y a matar bacterias patógenas si se encuentran con ellas. La microbiota de los metaorganismos del huésped presenta una barrera formidable para la invasión de patógenos. Destacando esto, el daño colateral a la microbiota por la terapia con antibióticos a menudo es seguido por la expansión de patógenos resistentes a los antibióticos altamente intratables. A nivel mundial, los patógenos resistentes a los antibióticos matan a más de 700.000 personas por año, y durante las próximas décadas, se espera que sigan representando una de las principales causas de mortalidad mundial. Por esta razón, es imperativo desarrollar estrategias para mantener o mejorar las defensas antimicrobianas del huésped. Una de estas ramas de la inmunidad de los metaorganismos es la resistencia a la colonización, o la capacidad de la microbiota para resistir la colonización de patógenos. La resistencia a la colonización comprende numerosos mecanismos inhibidores que pueden ser directos o indirectos/mediados por el huésped. Los factores que controlan la resistencia a la colonización, así como los múltiples mecanismos asociados con esta función fundamental, aún quedan por explorar en profundidad.
Una característica definitoria que subyace al éxito evolutivo del sistema inmunológico es su capacidad de desarrollar memoria innata y adaptativa contra patógenos, lo que promueve respuestas del huésped más rápidas y robustas a infecciones posteriores. Aunque antes la memoria se atribuía exclusivamente al sistema inmunológico adaptativo, ahora se reconoce que el sistema inmunológico innato también puede entrenarse para que madure por completo y alcance una función mejorada. Además, la maduración de los sistemas inmunológico adaptativo e innato se produce no solo a través de infecciones sino, a partir de la infancia, también a través de numerosas otras exposiciones como la dieta y la microbiota. No está claro si la memoria del huésped de encuentros previos moldea recíprocamente la microbiota.
La microbiota, al igual que el sistema inmunológico, es muy dinámica. En particular, los cambios asociados con la edad en la microbiota influyen fuertemente en la capacidad funcional de la microbiota y la aptitud del huésped. Un ejemplo clave es que la microbiota inmadura de los neonatos es muy susceptible a la invasión de patógenos. Los factores que modulan el desarrollo y el mantenimiento de la microbiota incluyen la interacción con el sistema inmunitario, la exposición a antibióticos y determinados componentes dietéticos. También se reconoce cada vez más el papel de los patógenos en la remodelación de la microbiota.
Por ejemplo, al provocar una respuesta inmunitaria excesivamente exuberante, los patógenos pueden acceder a subproductos inflamatorios, como el oxígeno elevado en nichos normalmente anaeróbicos, que permiten la utilización de sustratos estrictamente respiratorios y no fermentables para el crecimiento.
Debido a la prevalencia de infecciones a lo largo de la evolución, planteamos la hipótesis de que los metaorganismos hospedadores han adaptado estrategias para aprovechar la microbiota provocada por la infección para su propio beneficio y una mayor defensa contra infecciones posteriores. Un corolario de esta hipótesis es que la exposición regular a patógenos puede ser beneficiosa para que la microbiota desarrolle una función antimicrobiana óptima. Sin embargo, en las sociedades industrializadas, se cree que la mejora de la higiene y el saneamiento ha reducido la exposición a ciertas clases de patógenos, lo que ha contribuido a una reciente disminución precipitada de la diversidad de la microbiota y de las funciones beneficiosas. En consonancia con esto, los estudios con la microbiota de ratones salvajes y de tiendas de mascotas, que inevitablemente encuentran más infecciones que sus homólogos de laboratorio, han demostrado que los ratones con antecedentes de infección muestran una inmunidad alterada y una mayor resistencia a las perturbaciones de su microbiota intestinal. En este estudio, examinamos la posibilidad de que infecciones previas pudieran mejorar la resistencia a la colonización de metaorganismos y que el análisis del mecanismo molecular subyacente llevaría a la identificación de nuevas terapias dirigidas a la microbiota. Nuestros resultados revelan que el huésped, activado por una infección transitoria, utiliza el ácido sulfónico taurina como nutriente para promover la resistencia a largo plazo de la microbiota a infecciones posteriores.
El intestino es una parte crucial del sistema inmunológico humano. Una capa de células en el intestino llamada epitelio intestinal evita que la enorme comunidad de microbios que vive en el intestino penetre más en el cuerpo y cause una infección. Estas células epiteliales también liberan moléculas que pueden atraer y activar las células inmunes.
Las células microbianas no patógenas en el intestino también ayudan a la inmunidad, aunque todavía tenemos mucho que aprender sobre cómo lo hacen.
Los investigadores crearon un modelo de ratón de infecciones por Klebsiella pneumoniae (Kpn), luego transfirieron microbios intestinales de estos ratones a ratones que no portan ningún microbio intestinal, llamados ratones libres de gérmenes. Después de que los ratones libres de gérmenes fueron expuestos a Kpn, los investigadores descubrieron que podían prevenir la infección, lo que sugiere que los microbios intestinales con experiencia en infecciones estaban ayudando a proteger a los ratones.
Otros Trabajos indicaron que una clase de bacterias llamadas Deltaproteobacteria desempeñan un papel en la lucha contra las infecciones por Kpn, y que la taurina desencadena la actividad de Deltaproteobacteria.
La taurina es un componente natural de los ácidos biliares en el intestino. Ayuda al cuerpo a descomponer las grasas y los aceites y uno de sus subproductos es el gas venenoso sulfuro de hidrógeno. Los niveles bajos de taurina permiten que los patógenos vivan en el intestino, pero cuando los niveles de taurina son altos, generan suficiente sulfuro de hidrógeno para evitar que estos patógenos colonicen el intestino. Este trabajo demostró que solo fue necesaria una infección leve para "entrenar" a los microbios para luchar contra infecciones posteriores. También se descubrió que el hígado y la vesícula biliar, que generan y almacenan ácidos biliares que contienen taurina, desarrollan protección a largo plazo contra la infección.
Cuando se les dio agua suplementada con taurina a los ratones, los investigadores descubrieron que sus microbiomas estaban mejor preparados para prevenir infecciones. Si, en cambio, su agua se suplementaba con subsalicilato de bismuto, un medicamento para la diarrea que se vende sin receta y que también inhibe la producción de sulfuro de hidrógeno, entonces los ratones no tenían una fuerte protección contra las infecciones.
Nuestro trabajo sugiere que la taurina derivada de los ácidos biliares es beneficiosa para la resistencia a la colonización, pero, si realmente es así, plantea la pregunta de por qué los ácidos biliares no siempre se mantienen en niveles altos. La respuesta más probable es que el exceso de ácidos biliares se asocia con varios trastornos inflamatorios y cánceres. A pesar de esto, los ácidos biliares se regulan positivamente por las infecciones entéricas, muy probablemente porque son antimicrobianos y ayudan a la eliminación de patógenos. Una pregunta pendiente es qué eventos de señalización inducidos por la infección conducen a la regulación positiva de los ácidos biliares del huésped. Si bien esta cuestión se vuelve particularmente desafiante debido a los numerosos receptores y vías que controlan el metabolismo de los ácidos biliares, los candidatos potenciales son el receptor farnesoide X y el factor de crecimiento de fibroblastos 15.
Nuestro trabajo destaca la contribución clave de la taurina y el sulfuro a la resistencia entrenable de la microbiota intestinal a las infecciones. Al investigar las consecuencias de las exposiciones patógenas en la resistencia a la colonización, descubrimos que los metaorganismos del huésped se adaptan a las infecciones nutriendo su microbiota intestinal con taurina, una estrategia que sirve para impulsar la producción de sulfuro de la microbiota y garantizar su mayor resistencia contra futuras invasiones de patógenos.