LABORATORIO DE URGENCIAS

Frenos en la Progresión de Cáncer de Estómago

                                                                                           JunT. Low ∙ Michael Christie ∙ Matthias Ernst ∙Andreas Strasser ∙
                                                                               Tracy L. Putoczki ∙ Lorraine A. O’Reilly et al
                                                                                                                                  Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria, Australia
                                                                                                                                  The University of Melbourne, Parkville, Victoria,
                                                                                                                                  Olivia Newton-John Cancer Research Institute, Australia
                                                                                                                                  Institut de Duve, Bruxelles, Belgium

                                                                                                            Gastroenterology 2020;159:1444–1458

Cada año, más de un millón de personas en todo el mundo (incluidos más de 2000 australianos) reciben un diagnóstico de cáncer de estómago. Este cáncer suele detectarse en etapas tardías, difíciles de tratar, y menos de un tercio de los australianos con cáncer de estómago sobreviven cinco años después del diagnóstico. El cáncer de estómago es el quinto cáncer más común en todo el mundo, con más de un millón de nuevos diagnósticos solo en 2018.
Cuando se diagnostica el cáncer de estómago, a menudo son malas noticias para los pacientes. La enfermedad suele presentarse con síntomas relativamente leves (acidez, náuseas y falta de apetito) hasta las etapas avanzadas, momento en el que hay opciones de tratamiento muy limitadas disponibles.
Comprender qué factores son importantes para que el cáncer de estómago se desarrolle y progrese a etapas invasivas podría conducir a mejores tratamientos muy necesarios.
El cáncer de estómago humano puede ser causado por una inflamación prolongada y nuestro modelo de cáncer de estómago, que está impulsado por la ausencia de la proteína NF-KB1, refleja con precisión los cambios secuenciales observados en el cáncer de estómago humano a medida que progresa desde una etapa inflamatoria temprana.
Los científicos han descubierto un nexo entre un regulador molecular de la inflamación y la progresión del cáncer de estómago, abriendo nuevos caminos en cómo se puede controlar la enfermedad clínicamente.
Las investigaciones han descubierto que los cánceres de estómago invasivos contienen altos niveles de varios factores involucrados en la inflamación, incluidas cuatro proteínas solubles llamadas citocinas. Al eliminar cada una de las cuatro citocinas que estaban elevadas en nuestro modelo, pudimos evaluar la importancia de cada una. Esto reveló que la citocina TNF era necesaria para la progresión del cáncer de estómago. Esta observación fue significativa ya que apunta hacia un posible enfoque terapéutico para frenar el desarrollo del cáncer de estómago antes de que comience a propagarse e invadir otros órganos.
El GC de tipo intestinal (IGC) es el tipo más común de adenocarcinoma no cardias y puede ser instigado por gastritis crónica. A lo largo de muchos años, las agresiones inflamatorias crónicas promueven la atrofia de la mucosa, la metaplasia intestinal y la displasia. Estas anomalías pueden conducir en última instancia al adenocarcinoma y la enfermedad invasiva/metastásica.
Los tratamientos estándar actuales para el GC incluyen la resección quirúrgica de una parte del estómago, así como quimioterapia y radiación intensivas. Sin embargo, estos tratamientos no abordan los impulsores moleculares de esta enfermedad maligna y rara vez son curativos.
El equipo de investigación descubrió que la eliminación del factor de necrosis tumoral, o TNF, una citocina inmunitaria, detiene la progresión del cáncer de estómago. El TNF es una proteína de señalización inflamatoria que alerta a las células inmunitarias de la presencia de una infección o daño tisular, lo que desencadena la inflamación.
Se sabe que la activación aberrante de las vías de señalización del factor nuclear (NF) kB y de la cinasa Janus/transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) promueve tumorogénesis asociada a la inflamación en el tracto gastrointestinal, incluidos los cánceres de colon, páncreas y estómago.
Recientemente hemos demostrado que la pérdida genética de Nfkb1, un miembro de la familia de factores de transcripción NF-kB, da como resultado el desarrollo de CGI invasivo que, según el examen de los patólogos clínicos, recapitula fielmente la histopatología del CGI humano.
Es importante destacar que los polimorfismos en el gen NFKB1 que reducen su función están asociados con el CGI en humanos. El CGI en ratones Nfkb1–/– es impulsado por la inflamación estéril y asociado con la actividad aberrante de STAT1 dentro del estómago no cardiastómago. Aunque se considera ampliamente un supresor tumoral, hay cada vez más evidencia de que STAT1 también puede funcionar como promotor tumoral. Hemos demostrado que la activación aberrante de STAT1 conduce a una expresión alterada de ligandos de reguladores de puntos de control inmunitarios, como el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), dentro de las células epiteliales, linfoides y mieloides del estómago. En particular, la pérdida genética de STAT1 inhibió el desarrollo de GC en ratones Nfkb1–/–. La fuerte asociación entre la actividad aberrante de STAT y los cánceres sólidos ha precipitado el desarrollo de inhibidores de estos factores de transcripción para la terapia de estas neoplasias malignas.
Desafortunadamente, debido a la especificidad requerida para dirigirse a las interacciones proteína-proteína y proteína-ADN, y la similitud de los diferentes miembros de la familia STAT, tanto los efectos adversos fuera del objetivo como la toxicidad en el objetivo han obstaculizado la progresión de estos compuestos en ensayos clínicos, sin informes de ensayos de fase 1 para GC. En consecuencia, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos no ha aprobado ningún inhibidor de las proteínas STAT para ningún tipo de cáncer, lo que ha impulsado el desarrollo de fármacos que actúan antes de las STAT, como los inhibidores de sus activadores, las JAK. Esto ha llevado a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de dos inhibidores de JAK (JAK1/JAK2 [ruxolitinib] y JAK1/JAK3 [tofacitinib]) para el tratamiento de ciertas leucemias, y se están realizando ensayos clínicos para cánceres sólidos, incluido el GC (NCT01219543, NCT01112397). Desafortunadamente, la toxicidad en el objetivo y los efectos fuera del objetivo de estos fármacos siguen siendo un problema. La inhibición de las citocinas (o sus receptores) que activan las JAK y las STAT ha surgido como una estrategia terapéutica alternativa.
Esto se puede lograr mediante la administración de anticuerpos monoclonales o receptores solubles. Cabe destacar que la focalización de la interleucina (IL) o del factor de necrosis tumoral (TNF) ha demostrado ser exitosa en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias.
Las toxicidades se limitan a los efectos sobre el objetivo, lo que significa que un desafío clínico principal es identificar las citocinas activadoras de JAK/STAT dominantes dentro de un cáncer que deben ser el objetivo. La falta de inhibidores de JAK o STAT que sean adecuados para el tratamiento del GC nos llevó a considerar objetivos terapéuticamente accesibles (es decir, extracelulares) identificados en nuestra secuenciación de ARN y análisis de proteínas.
En este estudio nos centramos en las citocinas activadoras de STAT1/3 IL6, IL22.
Muchas terapias han demostrado ser muy prometedoras en el tratamiento de enfermedades inflamatorias al dirigirse a citocinas específicas. Es emocionante que ya haya medicamentos en uso clínico que bloquean el TNF, sobre todo para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Esta investigación sugiere que estas terapias podrían ser una forma eficaz y segura de prevenir la progresión del cáncer de estómago a formas más graves e invasivas.
Esta es un área que estamos analizando con más detalle.