LABORATORIO DE URGENCIAS

Acido Láctico y Disfunción de las Células T

                                                 
                                                                                      Ronal M. Peralta; bingxian Xie; Konstantinos Lontos, Hector
                                                                                      Nieves-Rosado; Kellie Spahr; Greg M. Delgoffe et al
                                                                                                      (The Department of Immunology at the University of Pittsburgh,EU)

                                                                                                          Nature Immunology (2024), vol 25; pages2297–2307

                                                                                                                         Resumido por: Brain G. Morreale

Las células T CD8+ tienen un papel crucial en la orquestación de respuestas inmunitarias contra patógenos y tumores. El reconocimiento de antígenos a través del receptor de células T (TCR) promueve la activación y expansión de un ejército clonal para atacar a las células infectadas o malignas. Tras la eliminación del antígeno, la mayoría de las células efectoras mueren, dejando una población de células T de memoria que se reactivarán al encontrarse con su antígeno cognado.
Sin embargo, cuando el antígeno persiste y las células T se exponen a un estímulo continuo del TCR, como en el contexto del cáncer, se diferencian progresivamente hasta llegar a un estado hipofuncional conocido como agotamiento de células T. Se han identificado al menos dos poblaciones distintas en el linaje de agotamiento: células progenitoras agotadas (Tpex) y células agotadas diferenciadas terminalmente (Tex). Las células Tpex se caracterizan por la expresión intermedia de PD1 y la retención de capacidades de autorrenovación mantenidas a través del factor de transcripción TCF-1. A medida que persiste la estimulación del TCR, las células Tpex finalmente se convierten en células Tex, que se caracterizan por una reducción en la capacidad de autorrenovación y la capacidad de producir citocinas efectoras (es decir, IL-2 y TNF) y la regulación positiva de las moléculas coinhibitorias (PD1, CTLA-4, Tim3 y Lag3).
La estimulación persistente por antígeno hace que las células T CD8+ que se infiltran en el tumor se diferencien en células Tex, lo que en última instancia contribuye al escape inmunológico del tumor.
El estímulo persistente del TCR puede ser el principal impulsor del agotamiento de las células T, el estrés metabólico, especialmente en el contexto del microambiente tumoral (TME), también puede promover la disfunción en las células Tex. Las células cancerosas que se dividen rápidamente superan su vasculatura, lo que da lugar a regiones poco oxigenadas dentro del tumor, lo que puede promover el agotamiento de las células T. Las células cancerosas son altamente activas metabólicamente y compiten con las células T por metabolitos esenciales, al mismo tiempo que secretan subproductos metabólicos en el espacio extracelular. Uno de los metabolitos más abundantes en el TME es el ácido láctico, que las células cancerosas y del estroma exportan como producto final de la glucólisis aeróbica. Esto conduce a una reducción del pH extracelular, que inhibe la función de las células T. Como la función y la diferenciación de las células T están intrínsecamente vinculadas a varias vías metabólicas, muchos enfoques se dirigen a las vías para modular el entorno metabólico del TME y promover la inmunidad antitumoral. Sigue siendo importante comprender los impulsores metabólicos de la disfunción en las células CD8+ Tex que se infiltran en los tumores para impulsar el desarrollo de tratamientos contra el cáncer.
Si bien la abundancia de un metabolito en el entorno extracelular es importante, las células necesitan transportadores para intercambiar la mayoría de los metabolitos a través de la membrana plasmática. Los transportadores de metabolitos actúan como guardianes del metabolismo, lo que les da a las células acceso para intercambiar metabolitos con su entorno. Los miembros de la superfamilia de transportadores de solutos (SLC) desempeñan funciones fundamentales en el transporte de una gran cantidad de metabolitos diferentes, ya sea dentro o fuera de un orgánulo o célula. Las células SLC son fundamentales para dar forma al paisaje metabólico del TME, ya que las células cancerosas utilizan estos transportadores para secretar productos metabólicos finales que pueden suprimir la inmunidad antitumoral. La expresión de las células SLC en las células cancerosas les permite competir con las células inmunitarias por metabolitos esenciales. Aún no se ha estudiado qué células SLC se expresan en subconjuntos de células T CD8+ que se infiltran en los tumores, cómo estas células SLC afectan su metabolismo y si su expresión puede influir en la diferenciación hasta el agotamiento.
Los tumores encuentran diferentes formas de evitar la detección de las células inmunitarias y proliferan en su entorno. Las células inmunitarias antitumorales reconocerán y atacarán inicialmente al tumor en crecimiento; sin embargo, diferentes mutaciones y mecanismos adaptativos permiten que el cáncer persista. Por ejemplo, está bien documentado que los tumores secretan diferentes proteínas para suprimir la actividad de las células inmunitarias. En otras palabras, estas proteínas impiden que las células inmunitarias sanas funcionen correctamente.
Los investigadores se centran en diferentes aspectos de la supresión de las células inmunitarias para permitir que las células que atacan al cáncer, conocidas como células T, reconozcan y detengan adecuadamente el crecimiento del tumor. Anteriormente, se descubrió que las células tumorales generan y secretan ácido láctico, que ayuda a su progresión. En concreto, el ácido láctico suprime las células T y evita que las células inmunitarias lleguen al tumor. El ácido láctico genera un nivel de pH bajo en el microambiente tumoral que dificulta el correcto funcionamiento de las células inmunitarias. También se descubrió que la fermentación o producción de ácido láctico limita la eficacia terapéutica y provoca resistencia a los fármacos contra el cáncer.
La limitación de la inmunoterapia contra el cáncer se debe a la desregulación del metabolismo o la absorción de energía generada por el ácido láctico. Las células inmunitarias desactivan su actividad antitumoral, lo que permite que los cánceres progresen.
El estudio de estos diferentes procesos metabólicos es difícil debido a la capacidad de una célula de cambiar la descomposición de nutrientes instantáneamente. Por lo tanto, los científicos tienen problemas para aislar las células en su estado natural sin alterar la integridad metabólica de la célula. Aunque el metabolismo es difícil de estudiar, los científicos están trabajando para comprender más sobre el ácido láctico y su efecto sobre las células inmunitarias. En este contexto, los investigadores esperan desarrollar inmunoterapias más fuertes que provoquen una respuesta antitumoral sólida y duradera.
La investigación descubrió que las células T que se infiltran en el tumor en el microambiente tumoral absorben ácido láctico a través de un transportador de membrana específico que reduce su función. Delgoffe es profesor y miembro del Instituto del Cáncer de la Universidad de Pittsburgh. Su trabajo se centra en el metabolismo de las células T en el microambiente tumoral y en cómo los médicos pueden aprovechar estos procesos para superar las limitaciones terapéuticas. Descubrieron que un transportador celular, el transportador de monocarboxilato (MCT11), se expresa en gran medida en las células T alrededor del tumor. MCT11 es una proteína que transporta ácido láctico al interior de la célula. Los investigadores demuestran que esta alta expresión es consecuencia de la estimulación crónica de las células T y del estrés del pH. La regulación positiva de MCT11 es un hallazgo crítico porque no se había demostrado anteriormente en las células T. Como resultado de la expresión de MCT11, aumenta la captación de ácido láctico, lo que genera células inmunitarias ineficaces.
El equipo utilizó varios métodos de laboratorio, incluidas líneas celulares cancerosas, modelos de ratón y ensayos metabólicos para determinar la importancia de MCT11 en la función de las células T. Una vez que se bloqueó el transportador, las células T se renovaron y mantuvieron su actividad antitumoral.
Además, la inhibición del transportador MCT11 condujo a una mejor respuesta a la inmunoterapia. Como resultado, esto protegió a las células inmunitarias y sensibilizó al tumor a las inmunoterapias que anteriormente no podían producir un efecto. Han descubierto un mecanismo crítico dentro de la respuesta de las células inmunes que no sólo reactiva las células T sino que supera las barreras supresoras que mejoran las inmunoterapias.