LABORATORIO DE URGENCIAS

Estrategia Para Mejorar la Eficacia de Antibióticos

                                                      
                                                                                                           Jennifer A. Payne; Julein Tailhades; FelixEllett;Xenia                                                                                                      Kostoulias; Alex Filcher, Ting Fu; PelgMax Cryle et al
                                                                                                              (EMBL Australia and the Monash Biomedicine Discovery Institute)

                                                                                                        Nature Communications (2021); Vol.12, Art.Number: 6157 (2021) 

Los antibióticos se han convertido en un pilar de la medicina moderna, permitiendo la prevención y el tratamiento de infecciones que antes eran mortales. Sin embargo, su durabilidad se ve obstaculizada por la aparición de resistencia bacteriana. Esto es particularmente notable en el caso de la bacteria grampositiva Staphylococcus aureus, donde el aumento de la resistencia a la meticilina (SARM) ha llevado a una mayor dependencia de los antibióticos de último recurso. El SARM está muy extendido, representando el 37% de las infecciones del torrente sanguíneo por S. aureus y también presenta tasas de mortalidad más altas³. Además de desarrollar resistencia a los antibióticos, S. aureus también emplea un arsenal de factores secretados para evadir el sistema inmunitario del huésped. Evitar la detección de nuestra respuesta inmunitaria innata por parte de las células garantiza que los respondedores de primera línea, como los neutrófilos, no puedan intervenir para protegernos de esta infección⁴.
La resistencia a los antibióticos clínicos, como la meticilina, en S. aureus está provocando la aparición de cepas con mayor capacidad de evasión inmunitaria⁵.
La mayor dificultad para erradicar estas cepas, por lo tanto, conduce a infecciones persistentes y mortales⁶. Entendiendo la necesidad crítica de desarrollar nuevos antibióticos, la Organización Mundial de la Salud ha clasificado el SARM como un objetivo de alta prioridad.
Se requieren urgentemente nuevos enfoques para abordar este problema, que no dependan de la estrategia cada vez más arriesgada de identificar nuevos antibióticos de la naturaleza (la fuente de la gran mayoría de los agentes clínicos) ni de aumentar la toxicidad del antibiótico.
Las inmunoterapias de diseño para combatir las infecciones bacterianas son un ejemplo de una nueva estrategia que se está explorando para llenar este vacío de innovación. El propio sistema inmunitario de nuestro cuerpo proporciona inspiración y es fundamental para la eficacia de dichas estrategias. Un ejemplo son las nanorredes peptídicas autoensamblables que atrapan bacterias y las eliminan con antimicrobianos integrados, inspirándose en las trampas extracelulares de los neutrófilos. Otro enfoque consiste en imitar los péptidos de defensa del huésped del propio cuerpo, que combinan dos funciones en una: actividad antimicrobiana directa y modulación o potenciación inmunitaria. La capacidad de las bacterias resistentes a los antibióticos para evadir la detección inmunitaria puede superarse utilizando estas moléculas de doble acción, mejorando el gradiente quimioatrayente alrededor de las bacterias. El establecimiento de este gradiente es un paso esencial para el reclutamiento de células inmunitarias innatas, como los neutrófilos, para la prevención y resolución de infecciones.
Uno de los principales quimioatrayentes asociados a patógenos son los péptidos formilados (fPeps). Estos fPeps son péptidos cortos (3-5 aminoácidos) que activan las células inmunitarias innatas al unirse a los receptores de péptidos de formilo (FPR), estimulando la quimiotaxis y la fagocitosis de las bacterias. La importancia de la activación de los fPeps y los FPR para la prevención de infecciones se ve resaltada por la diversidad de proteínas que S. aureus produce para contrarrestar tanto la quimiotaxis como la activación de los FPR4. Estos fPeps son los fragmentos N-terminales de las proteínas bacterianas, ya que la formil metionina inicia la biosíntesis de proteínas en las bacterias. Estos péptidos de origen bacteriano son potentes inductores de la quimiotaxis y son necesarios para que los neutrófilos generen una respuesta inmunitaria eficaz; los quimioatrayentes derivados del huésped por sí solos suelen ser insuficientes para esta tarea.
Este gradiente quimiotáctico puede mejorarse provocando que las bacterias generen más fPeps, como se observa en el mecanismo de acción del actinión, que inhibe la péptido deformilasa bacteriana, lo que conduce a una mayor liberación de fPeps de las bacterias.
Otra estrategia que se está siguiendo es la mejora artificial del gradiente quimiotáctico mediante la fijación de quimiotácticos, como fPeps, directamente a las bacterias.
El tratamiento con un agente quimiotáctico aislado sería insuficiente para generar el gradiente necesario para la quimiotaxis de los neutrófilos. Para proporcionar especificidad de activación inmunitaria hacia las bacterias infectantes, se necesita un agente quimiotáctico combinado con un componente dirigido a las bacterias.
Durante muchos años, científicos y expertos han advertido sobre una crisis creciente: los antibióticos son cada vez menos fiables, las bacterias desarrollan resistencia a los fármacos de uso común y las infecciones son cada vez más difíciles de tratar eficazmente.
No es fácil crear nuevos fármacos, y el proceso no solo requiere mucho tiempo, sino que también es muy costoso. Los científicos siguen buscando nuevos antimicrobianos potenciales y también buscan maneras de aumentar la susceptibilidad de las bacterias a los medicamentos que ya tenemos y usamos. Ahora, han descubierto cómo es posible que los microbios resistentes a los medicamentos sean vulnerables a los antibióticos.
Cuando el sistema inmunitario detecta una infección, desencadena naturalmente una respuesta que incluye atraer moléculas y células inmunitarias al lugar para combatir el patógeno. Los quimioatrayentes pueden atraer células llamadas neutrófilos, que pueden envolver y destruir bacterias.
Los científicos han descubierto una manera de atraer más células inmunitarias y aumentar la eficacia de la respuesta natural. En este trabajo, se vinculó un quimioatrayente llamado péptido formilo con un antibiótico que se une a las bacterias llamado vancomicina.
El estudio ha estado trabajando en el uso de híbridos antibiótico-quimioatrayente de doble función, que mejoran el reclutamiento de neutrófilos y aumentan la absorción y eliminación de las bacterias.
Los investigadores probaron esta nueva molécula en un modelo de infecciones por estafilococo dorado, que se sabe que son difíciles de eliminar. La microfluídica fue pionera en esta investigación, ya que nos permitió generar una infección en un chip para monitorear el reclutamiento de células inmunitarias humanas y observar en tiempo real cómo nuestro inmunoterapéutico mejora su capacidad para eliminar el SARM, tal como sucedería en nuestro cuerpo.
El sistema inmunitario cumple su función eficazmente, y se descubrió que este "antibiótico inmunoterapéutico" fue dos veces más efectivo cuando se utilizó en un modelo murino de infección, en comparación con el tratamiento con un antibiótico convencional, y lo hizo con una dosis un 80 % menor, señalaron los investigadores.
Los investigadores ahora buscan socios para planificar ensayos clínicos; el objetivo es crear una estrategia para proteger a las personas en cuidados intensivos con un enfoque antibiótico preventivo.