LABORATORIO DE URGENCIAS

Cadenas Ligeras de Neurofilamentos en Lesión Cerebral Traumática

Una revisión sistemática y metanálisis

                                       
                                                                 Gao, Wenyan MD; Zhang, Zhongshan PhD; Lv, Xiaoling MD; Wu, Qing MD;
                                                                 Yan, Jing PhD; Mao, Genxiang PhD; Xing, Wenmin MD
                                                                                      Laboratory of Neuropsychiatric  of Zhejiang Province, Institute of Materia Medica,
                                                                                                    Zhejiang Academy of Medical Sciences & Hangzhou Medical College
                                                                                                    Zhejiang Provincial Lab of Geriatrics, Department of Geriatrics, Zhejiang Hospital
                                                                                                    Laboratory of Vector Biology and Pathogen Control of Zhejiang Province
                                                                                                    Huzhou Cent Hosp, Huzhou University, Huzhou, China.

                                                                                                         Medicine (Sept – 2020) 99(38):p e22363
                                                                                                           DOI: 10.1097/MD.0000000000022363

El traumatismo craneoencefálico (TCE), en particular el traumatismo craneoencefálico cerrado, fue una de las principales causas de mortalidad y morbilidad a nivel mundial y aumentó significativamente el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP) y encefalopatía traumática crónica (ETC).
Generalmente, el TCE se determinó mediante la Escala de Coma de Glasgow (ECG), que se combinó con pérdida de consciencia breve o nula y breves períodos de amnesia postraumática. La tomografía computarizada (TC) se utilizó generalmente para diagnosticar lesiones intracraneales más graves. La resonancia magnética (RM) también puede utilizarse para detectar lesiones más sutiles, como la lesión axonal difusa, que aumenta el riesgo de síntomas neurológicos. Sin embargo, estos métodos de diagnóstico no constituyen la atención estándar para el TCE ni son altamente eficaces. Recientemente, se ha descubierto que la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) se asocia con TCE de moderado a grave. El NfL pertenece a la familia de proteínas de filamento intermedio, que forman el citoesqueleto neuronal y mantienen la estructura neuronal. Tras un daño axonal en el SNC (sistema nervioso central), el NfL se libera en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Por lo tanto, se ha considerado un potente biomarcador de lesión axonal en múltiples enfermedades neurológicas, como el TCE, la EA y la EP. Estudios han demostrado que el aumento de la concentración de NfL se correlaciona estrechamente con la progresión de la patología del TCE, lo que sugiere que la concentración de NfL tanto en el LCR como en la sangre periférica puede servir como marcador para el diagnóstico de la demencia neurodegenerativa.
El valor de los estudios individuales sobre los niveles de NfL varía considerablemente, y hasta la fecha no se ha realizado un metaanálisis exhaustivo para evaluar la asociación entre la variación en los niveles de NfL y el TCE. Examinamos la literatura reciente sobre la expresión de NfL en LCR, suero y plasma como medida diagnóstica mediante la evaluación y comparación de la expresión de NfL en sujetos con TCE y controles sin TCE. Esperamos que este metanálisis pueda orientar la aplicación clínica del nivel de NfL en la identificación temprana, el diagnóstico y la evaluación de la progresión del TCE.

Material y métodos
Este estudio extrajo datos de publicaciones previas, sin participación en procesos éticos. Por lo tanto, no es necesario que el estudio cuente con la aprobación de un comité de ética ni de una junta de revisión institucional.
Dos investigadores realizaron de forma independiente una búsqueda bibliográfica electrónica (publicada antes del 28 de octubre de 2019) a través de PubMed, Web of Science, EMbase, Google Scholar, PMC, CNKI y CBM. El idioma de la publicación fue inglés y chino. Durante el proceso de búsqueda, se utilizaron las siguientes palabras clave: «lesión cerebral traumática», «lesión cerebral», «lesión craneal», «acupuntura», «electroacupuntura», «lesión cerebral», «proteínas de la cadena ligera del neurofilamento», «NfL» y «NF-L». Para obtener más artículos relevantes, también se revisaron las listas de referencias de los estudios incluidos. Tras completar la búsqueda bibliográfica, se revisaron los títulos y resúmenes de los estudios, y cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión. Se evaluaron los títulos y resúmenes de los artículos identificados para determinar si cumplían con los criterios del estudio. Las diferencias se resolvieron por consenso. Se incluyeron estudios transversales y longitudinales sobre la relación entre el nivel de NfL y el TCE.
Los estudios se incluyeron en este metanálisis solo cuando cumplían los siguientes criterios:
     1. Diseño del estudio: estudios de casos y controles publicados.
     2. Las definiciones de TCE y controles fueron adecuadas.
     3. Se detectó NfL en LCR, suero o plasma en sujetos con TCE y en el grupo control.
     4. La investigación de los niveles de expresión de NfL estuvo representada en los grupos de TCE y control.
Se excluyeron los estudios:
     1. Sin grupo control.
     2. Informes de casos, metanálisis o artículos de revisión.
     3. Artículos duplicados.
     4. Estudios sin datos suficientes para permitir la extracción de los niveles de expresión de NfL en pacientes con TCE y controles.
     5. Investigación con modelos animales o líneas celulares.
     6. Dos revisores independientes identificaron los títulos y resúmenes de laliteratura, y los estudios considerados irrelevantes.
Se incluyó la siguiente información de cada estudio: datos básicos del estudio (primer autor y año de publicación), edades de los casos, etnia, características de la población estudiada (por ejemplo, características individuales, tamaño de la muestra), número de pacientes y controles, tipo de muestra, momento de la recolección de la muestra, métodos de detección de NfL, media de NfL y DE o EE tanto de los pacientes como de los controles. Cualquier inconsistencia fue resuelta por otros investigadores hasta alcanzar un consenso.
En este estudio se aplicó la Escala de Newcastle-Ottawa (NOS), que evaluó el riesgo de sesgo de todos los estudios de casos y controles incluidos en un metanálisis (Stang, 2010). La NOS se utiliza para la evaluación de la calidad y su objetivo es evaluar tres dominios (sesgo de selección, comparabilidad de grupos y exposición a la cohorte). La puntuación total de la NOS varía de 0 a 9, y una puntuación más alta indica una mejor calidad. El proceso de evaluación también fue realizado individualmente por dos investigadores.
Como resultado, se obtuvieron un total de 287 estudios relacionados. Tras excluir la literatura duplicada, revisamos de forma independiente los resúmenes de los artículos y sus referencias para evaluar su elegibilidad para el metanálisis. Cuarenta y cinco estudios fueron potencialmente incluidos en el presente análisis para una evaluación posterior. Tras leer el texto completo de estos artículos, se excluyeron treinta y seis estudios según los criterios de exclusión. Finalmente, se incluyeron nueve artículos en la síntesis cuantitativa.
La puntuación de calidad NOS de los estudios incluidos osciló entre 6 y 9. Entre estos artículos, ocho estudios investigaron la etnia caucásica y un estudio fue chino. Además, algunos estudios incluidos contenían datos de múltiples grupos diferentes, por lo que los tratamos como comparaciones independientes. La edad mayoritaria de los grupos de casos fue de 15 a 85 años. Las muestras se obtuvieron de LCR, suero o plasma en diferentes momentos tras diagnóstico de TCE. Seis estudios de población de casos fueron pacientes y tres estudios de la misma población fueron atletas.
Se utilizaron los métodos ELISA y Simoa para detectar la concentración de NfL. Se incluyeron trece comparaciones para evaluar el nivel de expresión de NfL en sujetos con TCE y sujetos sin TCE, con un total de 1118 participantes. En estos estudios, se observó una mayor concentración de NfL en sujetos con TCE que en sujetos control sin TCE (DME = 2,48; IC del 95 % = 1,52-3,43; I² = 96 %, p < 0,01).
El análisis de subgrupos según la etnia demostró que el aumento de NfL se asoció significativamente con el TCE en la población caucásica (DME = 2,23; IC del 95 % = 1,36-3,09; I² = 95 %, p < 0,01). Sin embargo, no se encontró asociación significativa entre el nivel de expresión de NfL y TCE en sujetos deportistas (SMD = 1,17, IC del 95 % = −0,11–2,45, I2 = 86,8 %, P = 0,07) cuando se realizó el análisis de subgrupos según la población de casos. También se exploró el efecto del tiempo de recolección de cada muestra en el nivel de expresión de NfL en los grupos de casos y controles. El nivel de expresión de NfL se reguló positivamente de forma significativa a las 0-48 horas (SMD = 2,89, IC del 95 % = 1,69–4,09, I2 = 97 %, P < 0,01), 610 días (SMD = 2,98, IC del 95 % = 2,19–3,78, I2 = 0,00 %, P < 0,01), respectivamente. Sin embargo, no se encontró significancia cuando las muestras se recolectaron meses después del diagnóstico de TCE (P = 0,29).
El NfL, altamente expresado en los axones subcorticales mielinizados de gran calibre de la sustancia blanca, se libera desde neuronas en afecciones patológicas dependientes o independientes de Aβ. Es un marcador que refleja una respuesta posterior al TCE y otras enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, se necesita mayor comprensión del potencial diagnóstico y pronóstico del NfL como biomarcador en el TCE. Estudios previos hallaron que la edad se asocia con los niveles de NfL en individuos con TCE leve (TCE) y sin antecedentes neurológicos previos a la lesión. Por ejemplo, los sujetos con TCE leve (TCE) ≥60 años presentaron niveles más altos de NfL que los menores de 60 años. Por otro lado, los sujetos con TCE leve y trastornos neurológicos previos a la lesión presentaron niveles más altos de NfL que los sujetos sanos. Además, esto también se observó en la muestra de control de trauma con lesiones ortopédicas. Por lo tanto, el NfL no fue particularmente útil para diferenciar a aquellos con TCE leves de los sujetos de control de trauma. Sin embargo, el presente metanálisis también presenta varias limitaciones:
- En primer lugar, el tamaño muestral de los estudios incluidos fue pequeño, lo que podría generar sesgo en los resultados.
- En segundo lugar, no se pudo realizar el análisis de subgrupos según la gravedad del TCE debido a la falta de datos detallados sobre TCE leve o grave. Se necesitan más estudios para determinar la relación entre el NfL y el TCE en diferentes lesiones cerebrales.
- En tercer lugar, en algunos de los estudios incluidos no se proporciona la edad promedio de los pacientes, por lo que tampoco se pudo realizar el análisis de subgrupos según la edad individual. Sin embargo, el nivel de expresión de NfL varió considerablemente entre adultos jóvenes y adultos mayores.
A pesar de estas limitaciones, este metanálisis contribuyó a la evidencia actual sobre la relación entre el nivel de NfL y el TCE. El NfL podría ser un biomarcador importante para ayudar a diagnosticar el TCE y mejorar el tratamiento de los pacientes. En cuanto al umbral diagnóstico específico, aún debe confirmarse mediante una serie de estudios de casos y controles a gran escala.
Conclusión: Las personas con TCE presentaron un nivel de expresión de NfL mayor en comparación con las personas sin TCE. En detalle, el NfL también aumentó en la población caucásica, en el tiempo de recolección de muestras de 0 a 48 horas y de 6 a 10 días, así como en el análisis de subgrupos de muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR), suero y plasma.
El ensayo Simoa podría ser más preciso que el método ELISA para detectar el nivel de expresión de NfL. Considerando las posibles limitaciones de este estudio, se necesitan más estudios de casos y controles a gran escala para identificar nuestros hallazgos.