LABORATORIO DE URGENCIAS

Ejercicio Como Geroprotector

                                                                                  Takuji Kawamura, Mitsuru Higuchi, Zsolt Radak, Yasuyuki Taki
                                                            Smart Aging Research Center, Tohoku University, Japan Faculty of Sport Sciences, Waseda University, Saitama 359, Japan
                                                            Research Institute of Molecular Exercise Science, Hungarian University of Sports Science, Budapest H-1123, Hungary
                                                            Faculty of Sciences, Institute of Sport Sciences and Physical Education, University of Pécs, Pécs, Hungary
                                                            Department of Bioengineering, Sapientia Hungarian University of Transylvania, Miercurea Ciuc 530104, Romania

                                                                               Aging, July 2025 / https://doi.org/10.18632/aging.206278

El envejecimiento es un proceso biológico inevitable que se caracteriza por un declive gradual de las funciones fisiológicas y una mayor susceptibilidad a las enfermedades. Los avances recientes en la investigación sobre el envejecimiento se han centrado en el papel de los mecanismos epigenéticos, en particular los patrones de metilación del ADN, en su regulación.
El concepto de reloj epigenético es un modelo predictivo basado en patrones de metilación del ADN que proporciona una estimación más precisa de la edad biológica que la edad cronológica. La actividad física se ha convertido en un factor modificable del estilo de vida que puede influir en el reloj epigenético y servir como intervención geroprotectora para prolongar la longevidad y, posiblemente, la esperanza de vida. Sin embargo, algunos estudios han analizado estos efectos sin distinguir claramente entre actividad física, aptitud física y ejercicio, términos estrechamente relacionados.
En esta Perspectiva de Investigación, aclaramos las definiciones de estos términos y presentamos la literatura sobre su relación con el envejecimiento epigenético. También revisamos los hallazgos de estudios en humanos y animales y analizamos los efectos sistémicos del ejercicio en el reloj epigenético. Además, identificamos las futuras direcciones y desafíos en este campo.

Términos fundamentales de la ciencia del ejercicio
Comprender los efectos del ejercicio en el envejecimiento requiere comprender la terminología básica utilizada en la ciencia del ejercicio. La actividad física se refiere a cualquier movimiento corporal producido por los músculos esqueléticos que genera gasto energético. Por otro lado, el ejercicio es un subconjunto de la actividad física planificada, estructurada y repetitiva, cuyo objetivo final o intermedio es mejorar o mantener la condición física.
La condición física también se utiliza para describir un conjunto de atributos que las personas poseen o logran y que se relacionan con su capacidad para realizar actividades.
Estos términos fundamentales (actividad física, ejercicio y condición física) se utilizan a menudo indistintamente en la población general; sin embargo, tienen distintas implicaciones fisiológicas y epidemiológicas, en particular en la investigación sobre el envejecimiento. Por ejemplo, si bien la actividad física de intensidad baja, como caminar de forma informal, contribuye al gasto energético y al mantenimiento de la salud general, puede que no proporcione un estímulo suficiente para inducir las adaptaciones moleculares y celulares típicamente asociadas con los efectos geroprotectores. Por el contrario, los programas de ejercicio estructurados, especialmente aquellos que incorporan una intensidad de moderada a vigorosa, tienen mayor probabilidad de generar respuestas sistémicas como una mejor función mitocondrial, una mayor sensibilidad a la insulina y la modulación de marcadores epigenéticos.
Se ha demostrado que la aptitud física, en particular la aptitud cardiorrespiratoria (ACR) y la fuerza muscular, es un predictor sólido de morbilidad y mortalidad en adultos mayores [7–10]. Es importante señalar que, si bien la actividad física y el ejercicio son comportamientos, aptitud física representa un resultado integrado influenciado por la genética, el nivel de entrenamiento y la salud general.
Por lo tanto, al evaluar el impacto del ejercicio en el envejecimiento epigenético, distinguir entre estos términos permite una interpretación más precisa de los hallazgos del estudio y el desarrollo de intervenciones específicas.

Estudios han investigado la relación entre la actividad física y el envejecimiento epigenético
En contraste con las escasas investigaciones sobre el papel de los otros dos conceptos, la aptitud física y el ejercicio.
A la vanguardia de este campo, Quach et al. informaron una asociación negativa débil entre la actividad física autodeclarada y la aceleración de la edad epigenética. Un estudio posterior de Gale et al. informó que los comportamientos sedentarios y de caminata, medidos objetivamente con acelerómetros, no se asociaron con la aceleración de la edad epigenética.
En un estudio de Sillanpaa et al., que incluyó parejas de gemelos con discordancia en la actividad física en el tiempo libre (AFTL), no se observaron diferencias en la aceleración de la edad epigenética entre gemelos activos e inactivos. Si bien estudios previos han demostrado una asociación débil o nula entre la actividad física y el envejecimiento epigenético, numerosos estudios posteriores han reportado asociaciones negativas.
Tanto las evaluaciones de la actividad física, tanto autodeclaradas como basadas en acelerómetros, han mostrado una asociación negativa con el envejecimiento epigenético. Por el contrario, se ha sugerido que el comportamiento sedentario acelera el envejecimiento epigenético. También se ha demostrado que la AFLT y la actividad física ocupacional (AFPO) parecen tener efectos diferentes; es decir, la AFLT se asocia negativamente con el envejecimiento epigenético y positivamente con el envejecimiento epigenético. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el aumento de la actividad física en el tiempo libre y la reducción del sedentarismo podrían tener efectos beneficiosos sobre el envejecimiento epigenético.
Pocos estudios han examinado la relación entre la aptitud física obtenida a través del ejercicio y el envejecimiento epigenético.
McGreevy et al. desarrollaron DNAmFitAge, que incorpora medidas de aptitud física en los datos de metilación del ADN, y descubrieron que los culturistas tenían una DNAmFitAge significativamente menor en comparación con los controles de la misma edad.
Jokai et al. estimaron los valores máximos de consumo de oxígeno basándose en la prueba del paso de Chester, los asignaron a grupos con aptitud física media-baja y alta, y compararon el envejecimiento epigenético. Los resultados mostraron que la aceleración de la edad epigenética en el grupo de alta condición física fue 1,5 y 2,0 años menor en hombres y mujeres, respectivamente, que en el grupo de condición física media-baja.
Un estudio único que comparó a campeones olímpicos y no campeones que realizaron ejercicio riguroso y a largo plazo desde la adolescencia hasta la edad adulta reveló que la aceleración de la edad epigenética fue menor en los campeones olímpicos que en los no campeones.
Nuestro estudio examinó la relación entre las variables de condición física, como el consumo máximo de oxígeno (VO₂ pico), el consumo de oxígeno en el umbral de ventilación (VO₂ en VT), que es el punto de intensidad del ejercicio cuando la respiración aumenta rápidamente durante el ejercicio y aumenta la secreción de diversas hormonas endocrinas, la fuerza de agarre, la potencia de extensión de piernas y el envejecimiento epigenético en hombres mayores. Encontramos una correlación negativa entre el VO₂ pico, el VO₂ en VT y la aceleración de la edad epigenética, incluso después de ajustar por edad, tabaquismo y consumo de alcohol. Además, el VO2 pico y el VO2 en VT se asociaron más fuertemente con la aceleración de la edad epigenética que la fuerza de agarre y la potencia de extensión de piernas. Asimismo, los individuos cuyos niveles de condición física (es decir, VO2 pico y VO2 en VT) estaban por encima de los valores de referencia mostraron una menor aceleración de la edad epigenética que aquellos cuyos niveles de condición física estaban por debajo de dichos valores.

Efectos del entrenamiento físico en el envejecimiento epigenético: evidencia de estudios en animales y humanos
Las intervenciones de entrenamiento físico a largo plazo son esenciales para establecer una relación causal entre el ejercicio y el envejecimiento epigenético. En estudios con animales, Murach et al. sometieron a ratones de 22 a 24 meses a ocho semanas de entrenamiento voluntario de resistencia/fuerza (carrera progresiva en rueda con peso, PoWeR) y observaron que la hipermetilación relacionada con la edad de las regiones promotoras y la progresión del reloj epigenético se suprimieron ligeramente en los músculos esqueléticos del grupo entrenado.
Un estudio del mismo grupo descubrió que ocho semanas de entrenamiento físico en la vejez (PoWeR) se asociaron con una menor edad del ADNm del músculo esquelético utilizando un reloj epigenético muscular contemporáneo específico.
En estudios con humanos, Voisin et al. Se demostró que el entrenamiento físico ayuda a mantener un metiloma y un perfil de expresión génica más juvenil en los músculos esqueléticos.
En el estudio de da Silva Rodrigues et al., mujeres sedentarias de mediana edad y mayores se sometieron a ocho semanas de entrenamiento combinado (aeróbico y de fuerza). El grupo con mayor edad epigenética antes de la intervención mostró una disminución significativa de la edad epigenética después de la intervención.
Estos hallazgos sugieren que el entrenamiento físico estructurado puede revertir o rejuvenecer eficazmente el reloj epigenético del músculo esquelético y sanguíneo, así como el metiloma en proceso de envejecimiento.

¿Qué órganos son los objetivos de los efectos geroprotectores inducidos por el ejercicio?
La mayoría de los estudios en humanos han medido la metilación del ADN en muestras de sangre y músculo esquelético. Como se mencionó en un editorial anterior, es bien sabido que los efectos beneficiosos del ejercicio son sistémicos. Por lo tanto, resulta de interés científico identificar los órganos diana de los efectos geroprotectores del ejercicio. Es razonable asumir que el principal órgano diana es el músculo esquelético. Sin embargo, un informe reciente que utilizó un modelo de rata criado selectivamente para CRF alto y bajo reveló que el grupo con CRF alto presentó una edad epigenética menor en el tejido adiposo, el músculo cardíaco y el hígado, además del músculo esquelético, en comparación con el grupo con CRF bajo.
En nuestro último estudio, utilizamos un modelo de rata similar para comparar los indicadores de envejecimiento epigenético en múltiples órganos de ratas con CRF alto y bajo. Observamos que los relojes epigenéticos entrenados con datos disponibles derivados de sangre de rata no reflejaron diferencias en CRF en ninguno de los órganos, incluyendo el hipocampo, el corazón, el músculo esquelético o el intestino grueso. Por el contrario, se observaron diferencias específicas de cada órgano debido al CRF en la metilación media global del ADN en el músculo sóleo y la entropía media de metilación en el corazón y el intestino grueso, y la dirección de estas diferencias fue opuesta a la de los cambios relacionados con la edad en la sangre de rata. Estos hallazgos sugieren que mantener una buena condición física retrasa el envejecimiento epigenético en múltiples órganos y respalda la idea de que el ejercicio, como geroprotector, beneficia a diversos órganos.
Además, hallazgos recientes indican que el microbioma intestinal se asocia tanto con la aceleración del envejecimiento epigenético como con la buena condición física, lo que subraya la necesidad de continuar la investigación sobre las redes interorgánicas de envejecimiento y los efectos del ejercicio en estas redes.