LABORATORIO DE URGENCIAS

Cómo Estatinas Causan Daño Muscular

Criomicroscopía electrónica revela la unión y activación secuencial de los receptores de rianodina por estatinas triples.

                                                       Steven Molinarolo, Carmen R Valdivia, Héctor H. Valdivia and Filip Van Petegem
                                                                                                    * Department of Biochemistry and Molecular Biology, The Life Sciences Institute,
                                                                                                       University of  British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada.
                                                                                                    * Department of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, and Cardiovascular Resear,                                                                                                           University of Wisconsin-Madison School of Medicine and Public Health,Wisconsin, USA.

                                                                                                     Nature Communications (Nov 2025), article 4013
                                                                                                          https://doi.org/10.1038/s41467-025-66522-0

                                                                                                                 Summarized by: Carmen Leitch

Las estatinas reducen el colesterol plasmático mediante la inhibición de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA-R), que convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico, un paso inicial en la vía del mevalonato que produce colesterol e isoprenoides.
Con más de 200 millones de usuarios en todo el mundo, las estatinas han reducido significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular. Sin embargo, a menudo se reportan efectos adversos, la mayoría relacionados con la función del músculo esquelético. Estos pueden variar desde dolor muscular y fatiga hasta rabdomiólisis, una afección potencialmente mortal que puede provocar insuficiencia renal. La miotoxicidad se observa fácilmente a través del aumento de la creatina quinasa (CK) en sangre y los problemas suelen resolverse tras suspender el tratamiento con estatinas.
La cerivastatina, aprobada por la FDA en 1997, fue retirada del mercado tan solo cuatro años después, tras 52 muertes por rabdomiólisis grave. Existen diversos factores de riesgo asociados a los efectos secundarios musculares, incluyendo otros fármacos que pueden afectar el metabolismo de las estatinas al inhibir el citocromo P450, pero también el aumento de la actividad física, la edad avanzada, la fragilidad física y el consumo de alcohol.
Los síntomas musculares graves se presentan en el 0,1%-0,5% de los usuarios de estatinas, pero un número mucho mayor de pacientes reporta dolor muscular generalizado debido al uso de estatinas. Estudios observacionales sugieren que estos síntomas prevalecen en hasta un 10-25% de los pacientes. Si bien esta última cifra es debatida, los efectos musculares, incluyendo la rabdomiólisis potencialmente mortal, están bien establecidos y aceptados como verdaderos efectos secundarios de las estatinas.
Los receptores de rianodina (RyR) son grandes canales iónicos de ~2,2 MDa que liberan Ca2+ del retículo endoplasmático (RE) y del retículo sarcoplásmico (RS). El genoma humano codifica tres isoformas (RyR1-3), siendo RyR1 predominante en el músculo esquelético. El RyR1 se activa mediante el acoplamiento con el canal de calcio tipo L CaV1.1, y la liberación de Ca2+ resultante del SR impulsa la contracción muscular.
Se sabe que muchas mutaciones en el RyR1 causan susceptibilidad a la hipertermia maligna (HM), una afección potencialmente mortal derivada del uso de anestésicos halogenados durante la cirugía. La HM también puede surgir de mutaciones en el gen CACNA1S, que codifica CaV1.1, o mutaciones en STAC, que codifica una proteína que permite el acoplamiento entre CaV1.1 y RyR111. Otras mutaciones en el RyR1 causan miopatías, como la enfermedad del núcleo central (CCD), una forma de debilidad muscular progresiva, y muchos pacientes con CCD también son susceptibles a la HM. Varias observaciones han sugerido que el RyR1 podría ser un objetivo no deseado para las estatinas y que esto subyace a los efectos musculares adversos. Varios estudios de caso de pacientes con miopatía inducida por estatinas mostraron que también dieron positivo en la prueba de sensibilidad a la HM o que son portadores de mutaciones en el RyR1. Un estudio identificó variantes patógenas probables dentro de los genes RYR1 y CACNA1S en el 16% de los pacientes investigados con miopatía inducida por estatinas.
Los receptores de rianodina (RyR) son grandes canales iónicos de ~2,2 MDa que liberan Ca₂₄ del retículo endoplasmático (RE) y sarcoplásmico (SR). El genoma humano codifica tres isoformas (RyR1-3), siendo RyR1 predominante en el músculo esquelético. RyR1 se activa mediante el acoplamiento con el canal de calcio de tipo L CaV1.1, y la consiguiente liberación de Ca₂₄ del SR impulsa la contracción muscular. Se sabe que muchas mutaciones en RyR1 causan susceptibilidad a la hipertermia maligna (HM), una afección potencialmente letal que surge de los anestésicos halogenados utilizados durante la cirugía. La HM también puede surgir de mutaciones en el gen CACNA1S, que codifica CaV1.1, o mutaciones en STAC, que codifica una proteína que permite el acoplamiento entre CaV1.1 y RyR111. Otras mutaciones de RyR1 causan miopatías, como la enfermedad del núcleo central (CCD), una forma de debilidad muscular progresiva, y muchos pacientes con CCD también son susceptibles a la MH.
Diversas observaciones han sugerido que RyR1 podría ser un objetivo no deseado de las estatinas y que esto subyace a los efectos musculares adversos.
Varios estudios de caso de pacientes con miopatía inducida por estatinas mostraron que también dieron positivo en la prueba de sensibilidad a la MH o que son portadores de mutaciones de RyR1.
Un estudio identificó probables variantes patogénicas en los genes RYR1 y CACNA1S en el 16 % de los pacientes investigados con miopatía inducida por estatinas.
Otros estudios observaron un aumento de la liberación de Ca2+ del SR o una función alterada de RyR1 en el tejido muscular de humanos, ratas y ratones después del tratamiento con estatinas. Se observó que los ratones portadores de una variante de RyR1 con ganancia de función vinculada a la MH eran más sensibles a la simvastatina, con una mayor pérdida de Ca2+ del SR22.
También se observó que dosis más altas causaban síntomas similares en el tejido muscular de tipo silvestre. Las biopsias musculares de cerdos portadores de una mutación MH mostraron contracciones musculares en respuesta a simvastatina o atorvastatina, mientras que el tejido de tipo silvestre no mostró estas contracciones.
Más recientemente, los registros electrofisiológicos de RyR1 obtenidos de vesículas SR mostraron que varias estatinas aumentaron la probabilidad de apertura de RyR1. Si bien estos estudios sugieren que RyR1 se ve afectado por las estatinas, persiste la ambigüedad sobre si esto se debe a la unión directa, al afectar a un compañero de unión de RyR1 (presente en el tejido y en las preparaciones de vesículas SR), o al afectar a las vías de señalización que inciden en RyR1.
En este trabajo, evaluamos si la atorvastatina puede unirse directamente a RyR1 y activarlo mediante criomicroscopía electrónica de partícula única (crio-EM).
Nuestras estructuras revelan la unión inesperada de varias moléculas de atorvastatina a la región transmembrana, ello desencadena la apertura del poro. Esta unión se produce de forma secuencial, y una investigación detallada de los determinantes de la unión proporciona pistas directas sobre cómo prevenir la unión de RyR1, preservando al mismo tiempo la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

DISCUSIÓN

Los síntomas musculares se encuentran entre los efectos secundarios más comunes del uso de estatinas. En casos extremos, puede causar rabdomiólisis, un problema frecuente en individuos con predisposición genética.
Demostramos que la atorvastatina puede interactuar directamente con RyR1 y desencadenar la apertura. Observamos que la atorvastatina puede unirse tanto a RyR1 cerrados como abiertos y desplaza la distribución de conformaciones hacia canales mayoritariamente abiertos.
Una sola molécula de atorvastatina puede unirse por protómero de RyR1 cerrado, en una ubicación entre el pVSD y el dominio formador de poros. Esto provoca pequeños cambios locales en el sitio de unión y movimientos en la capa citosólica de la proteína, generalmente asociados con la activación del canal. En estado abierto, dos moléculas adicionales de atorvastatina se unen al pVSD, lo que permite que las estatinas interactúen con RyR1 y las moléculas de atorvastatina vecinas. En presencia de estas moléculas adicionales, la hélice transmembrana S4 se desplaza con respecto a las otras hélices del pVSD (S1-S3), lo que provoca el movimiento de la hélice de enlace S4-S5 y desencadena la apertura del poro. Además de estos sitios, es posible que una posible atorvastatina adicional se una al sitio de unión del ATP, ya que se observa una mayor densidad en este sitio, aunque solo en estado abierto. La densidad en este sitio es de menor calidad, lo que podría indicar una ocupación parcial. En un contexto fisiológico, donde los niveles de ATP se encuentran en concentraciones de mM, es probable que este sitio esté ocupado por ATP, pero esto aún no se ha confirmado.
Actualmente se desconoce la concentración que puede alcanzar la atorvastatina en las células musculares, pero se han encontrado concentraciones plasmáticas de hasta ~334 nM para dosis clínicas muy altas (80 mg/día). Para asegurar la saturación de los sitios de unión y permitir una densidad de alta resolución para la atorvastatina, utilizamos concentraciones de saturación muy superiores a esta.
Según ensayos previos de unión a rianodina, se ha encontrado que el valor de CE50 de las estatinas para RyR1 se encuentra en el rango de 400 nM a 400 nM, lo que sugiere una relevancia clínica directa. Con la unión de múltiples moléculas de atorvastatina, podría haber diferencias inherentes de afinidad. Aunque esto aún no se ha confirmado, una posibilidad es que Ator, adyacente al dominio formador de poros, se una con la mayor afinidad, ya que requiere solo cambios conformacionales mínimos en RyR1 para permitir su unión. También es la única molécula de atorvastatina que se une a RyR1 cerrado. Mientras tanto, la supuesta atorvastatina unida al sitio de ATP probablemente se une con la menor afinidad, como lo sugiere su densidad mucho menor.
Curiosamente, el RyR2 cardíaco podría no ser activado con fuerza por las estatinas, a pesar de su gran similitud con el RyR1.
De hecho, se había observado previamente que la simvastatina tenía un leve efecto inhibidor sobre RyR2 a bajas concentraciones.
Al examinar los sitios de unión, observamos tres diferencias de secuencia que afectarían principalmente la unión de Ator2. Dado que la unión de las estatinas también se produce mediante interacciones directas entre estatinas, esto podría afectar a su vez la fuerza de unión de Ator3. Aún queda por determinar cómo la simvastatina puede inhibir RyR2.
En general, nuestro estudio muestra que múltiples moléculas de atorvastatina (Ator2 y Ator3) solo pueden interactuar con RyR1 en estado abierto, lo que altera el equilibrio de canales cerrados a abiertos. Esto destaca el pVSD y el área adyacente como una región clave que está acoplada alostéricamente a la activación del poro, de forma similar a los VSD en los canales catiónicos dependientes de voltaje. Curiosamente, previamente descubrimos que los insecticidas de diamida, como el clorantraniliprol, también interactúan con el pVSD, de forma similar a la molécula Ator3. Sin embargo, los detalles de las interacciones difieren considerablemente, ya que el clorantraniliprol se une más profundamente en el pVSD y su estructura es muy diferente a la de la atorvastatina. Si bien las diamidas tienen una afinidad mucho mayor por los RyR de insectos y se consideran relativamente seguras para los humanos, se descubrió que el RyR1 portador de mutaciones de enfermedad de ganancia de función es más sensible a las diamidas.
Por lo tanto, los pacientes con estas variantes de secuencia generalmente pueden tener un mayor riesgo de cualquier molécula que interactúe con el pVSD. Se ha descubierto que varias estatinas activan el RyR1, pero nuestro estudio proporciona pistas directas sobre cómo modificar la atorvastatina.
Las estatinas contienen un grupo de ácido dihidroxiheptanoico que es fundamental para inhibir la HMG-CoA reductasa, pero que mantiene contactos mínimos con el RyR1. Esto se confirma en una estructura cristalina de la HMG-CoA reductasa en complejo con atorvastatina, que muestra que este grupo está profundamente incrustado en el sitio activo. Las fracciones aromáticas también interactúan con la enzima, pero apuntan en dirección opuesta al sitio activo. Dado que estas fracciones median la mayoría de las interacciones con RyR1, la adición de sustituyentes adicionales a estos anillos aromáticos podría anular la unión de RyR1 por impedimento estérico, manteniendo al mismo tiempo la unión a la HMG-CoA reductasa. Estos análogos tienen el potencial de eliminar los efectos secundarios musculares graves.

Las estatinas han sido un pilar fundamental de la atención cardiovascular durante décadas. Nuestro objetivo es hacerlas aún más seguras, para que los pacientes puedan beneficiarse sin temor a sufrir efectos secundarios graves.