LABORATORIO DE URGENCIAS

Porfirias

2015 UpDate

                                                                                                   Zoubida Karim, Said Lyoumi, Gael Nicolas, Jean C. Deybach,
                                                                                       Laurent Gouya, Hervé Puy
                                                                                             *Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires,France
                                                                                                                            *Université Versailles-Saint-Quentin,France
                                                                                                                            *Hopital Louis-Mourier, Colombes, France
                                                                                                                            *Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), Paris, France

                                                                              Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2015), vol 39; issue 4: 412- 425

Las porfirias hereditarias comprenden un grupo de ocho trastornos metabólicos de la vía de la biosíntesis del hemo. Cada porfiria se debe a una función anormal en un paso enzimático distinto, lo que resulta en una acumulación específica de precursores del hemo.
Las porfirias se clasifican en hepáticas o eritropoyéticas, según el sistema orgánico en el que se produce una sobreproducción de precursores del hemo (ácido δ-aminolevulínico [ALA], porfobilinógeno y porfirinas). Clínicamente, las porfirias se caracterizan por síntomas neuroviscerales agudos, lesiones cutáneas o ambos. Sin embargo, la mayoría, si no todas, las porfirias afectan la función hepática o gastrointestinal.
Las porfirias hepáticas agudas se presentan con dolor abdominal intenso, náuseas, estreñimiento, confusión y convulsiones, que pueden ser potencialmente mortales, y los pacientes corren el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular sin cirrosis.
La porfiria cutánea se presenta con fragilidad cutánea y ampollas, y los pacientes corren el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular con sobrecarga de hierro en el hígado. La protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X se presentan con fotosensibilidad dolorosa aguda, y los pacientes corren el riesgo de sufrir insuficiencia hepática aguda.
En general, las porfirias aún se infradiagnostican, pero una vez sospechadas, el diagnóstico precoz, basado en la medición de metabolitos bioquímicos que se acumulan en sangre, orina o heces, es esencial para iniciar un tratamiento específico lo antes posible y prevenir complicaciones hepáticas a largo plazo. El cribado familiar para identificar portadores presintomáticos también es crucial para prevenir la enfermedad manifiesta y las complicaciones hepáticas crónicas.
Porfirias se asocian con manifestaciones clínicas características: : ataques neuroviscerales agudos, lesiones cutáneas o ambos.
Cada tipo de porfiria es el resultado de una anomalía enzimática específica en la vía biosintética del hem.
El ácido delta-aminolevulínico (ALA) y/o el porfobilinógeno (PBG), precursores iniciales del linaje del hemo, se producen en exceso en porfirias que causan neuropatía crónica y ataques neuroviscerales agudos. Los porfirinógenos se producen en exceso en las porfirias cutáneas.
El hem es necesario para la síntesis de hemoproteínas como la hemoglobina, la mioglobina, los citocromos mitocondriales o microsomales, la catalasa, la peroxidasa, la óxido nítrico sintasa, la prostaglandina endoperóxido sintasa, la guanilato ciclasa y la triptófano dioxigenasa, todas ellas importantes en las reacciones de oxidación-reducción y el transporte de oxígeno.
Las tres enzimas terminales (coproporfirinógeno oxidasa [CPO], protoporfirinógeno oxidasa [PPOX] y ferroquelatasa [FECH]) se asocian con la membrana mitocondrial interna en un complejo terminal multienzimático relacionado con la importación de hierro a la mitocondria. El Zn₂₀ también es un sustrato para la enzima, y ​​la deficiencia de hierro conduce a la acumulación de protoporfirina de zinc (PPIX), mientras que la deficiencia de ferroquelatasa conduce a la acumulación de PPIX libre.
Aunque el hem se sintetiza en todas las células humanas, el 80 % se produce en las células eritropoyéticas y el 15 % en las células parenquimatosas hepáticas. La biosíntesis del hemo se controla de forma diferente en estos dos tejidos.
La síntesis de ALA es el paso de control más importante para la formación del hemo. La primera enzima, la sintasa del ácido δ-aminolevulínico (ALAS; EC 2.3.1.37), está codificada por dos genes: uno específico para la eritroide (ALAS2 en el cromosoma X) y otro ubicuo (ALAS1 en el cromosoma 3). En el hígado, las hemoproteínas recién formadas se renuevan rápidamente en respuesta a las necesidades metabólicas actuales, y la ALAS1 hepática se encuentra bajo una regulación de retroalimentación negativa por parte del grupo de hemo intracelular "no comprometido". El aumento de la actividad hepática de ALAS es un fenómeno secundario que resulta de la exposición a diversas influencias (como fármacos, ayuno y hormonas). Esto explica el aumento especialmente marcado en la producción y excreción de ALA y PBG en las porfirias hepáticas agudas.
En las células eritroides, la síntesis de las enzimas que participan en la formación del hemo está regulada durante la diferenciación eritroide por la eritropoyetina y se regula con precisión mediante la disponibilidad de hierro. En estas células, la tasa de síntesis de ALAS2 aumenta únicamente durante el período de síntesis activa del hemo y está regulada por la disponibilidad de hierro.
La ferroquelatasa, enzima final de la biosíntesis del hemo, y el hierro, su sustrato, también desempeñan un papel importante en el control de la tasa de formación del hem en las células eritroides.
Los macrófagos del bazo y el hígado desempeñan un papel especial en la degradación del hem y el reciclaje del hierro tras la fagocitosis de los eritrocitos senescentes.
Hemooxigenasa 1 (HO-1,EC 1.14.99.3) está presente en cantidades  especialmente elevadas en el hígado y el bazo, generando monóxido de carbono, biliverdina y hierro. La biliverdina se oxida a bilirrubina y se excreta en la bilis, mientras que el hierro liberado se almacena como ferritina o se recicla de nuevo al plasma.
Las porfirias se clasifican generalmente en porfirias agudas y porfirias cutáneas, según su presentación clínica.
La porfiria intermitente aguda (PAI) y la rara porfiria ALA deshidratasa (ADP) se asocian únicamente con neuropatía y ataques agudos.
La porfiria variegata (VP) y la coproporfiria hereditaria (HC) se asocian tanto con ataques agudos como con lesiones cutáneas.
La porfiria eritropoyética congénita (PEC), la porfiria cutánea esporádica y familiar (PC), la protoporfiria eritropoyética (PPE) y la protoporfiria ligada al cromosoma X (XLPP) se presentan únicamente con síntomas dermatológicos.
La mayoría de las porfirias, salvo la forma esporádica de porfiria cutánea, son trastornos monogénicos con herencia autosómica dominante y baja penetrancia clínica.
La mayoría de las personas que heredan una porfiria autosómica dominante permanecen asintomáticas de por vida (latentes o pre sintomáticas), pero presentan riesgo de complicaciones hepáticas crónicas. El diagnóstico preciso de porfiria clínicamente manifiesta requiere la identificación del patrón único de sobreproducción de precursores de porfirinas (ALA, PBG) y porfirinas (Uro, Copro, Protoporfirinas) que resulta de la deficiencia de cada enzima.
El ALA y el PBG se excretan únicamente en la orina. La coproporfirina y la uroporfirina son las porfirinas predominantes en la orina humana normal. La protoporfirina, un compuesto muy poco soluble en agua, y el 70 % de la coproporfirina se excretan en las heces a través del hígado, donde pueden inducir colestasis.

Porfirias agudas: AIP, VP, HC, ADP
Las porfirias agudas autosómicas dominantes pueden presentarse con una crisis repentina potencialmente mortal, caracterizada por dolor abdominal intenso, síntomas neuropsiquiátricos, neuropatía autonómica y alteraciones electrolíticas. Estos ataques son poco frecuentes y a menudo difíciles de diagnosticar, principalmente porque la penetrancia es baja y aproximadamente el 90 % de las personas afectadas nunca experimentan un ataque agudo.
En la AIP, solo se presentan ataques agudos y la piel nunca se ve afectada. La VP y la HC también pueden asociarse con la piel.
La porfiria variegata, la coproporfiria hereditaria y la porfiria cutánea presentan la misma fotosensibilidad cutánea crónica. A nivel mundial, la PC es la porfiria más común y se asocia únicamente con síntomas cutáneos, mientras que la VP y la HC también pueden causar dolor abdominal y otros síntomas neurológicos.
El diagnóstico biológico es esencial para evitar una clasificación errónea y un ataque agudo inesperado. Clínicamente, las ampollas, pústulas o lesiones vesiculares se limitan a la piel expuesta al sol.

Características clínicas y diagnóstico
La protoporfiria eritropoyética (PPE, MIM 177000) es la forma más común de porfiria fotosensible dolorosa. Es un trastorno hereditario causado por una deficiencia parcial de la ferroquelatasa mitocondrial (FECH. EC 4.99.1.1.), la enzima terminal de la biosíntesis del hemo.
La acumulación de PPIX libre en los eritrocitos y, secundariamente, en otros tejidos o fluidos biológicos (piel, hígado, bilis, heces), provoca fotosensibilidad dolorosa y, en algunos pacientes, enfermedad hepática grave.