LABORATORIO DE URGENCIAS

 Aspirina Previene Metástasis

                                                                           Ruth E. Langley, MB, BS, PhD and John Bum, MD
                                                                            * Medical Research Council, Institute of Clinical Trials and Methodology, University College London, London
                                                                            * Newcastle University Translational and Clinical Research Institute, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

                                                                                                          N Engl J Med Dec. 2025);vol 393, 23, 393:2368-2371
                                                                                                                  DOI: 10.1056/NEJMcibr2502386

Los efectos de la aspirina sobre la metástasis del cáncer se reconocieron por primera vez hace más de 50 años.¹ En un estudio fundamental, Gasic y colegas descubrieron que se desarrollaron menos metástasis pulmonares en ratones cuyo agua potable se complementó con aspirina que en ratones de control. Los datos epidemiológicos respaldan la hipótesis de que la aspirina previene el cáncer, pero el diseño y la interpretación de ensayos aleatorizados  se vieron obstaculizados por la falta de comprensión de sus mecanismos.
Esto está cambiando. En un informe reciente, Yang y sus colegas³ describen un mecanismo inmunosupresor previamente desconocido que impide que las células T eliminen las metástasis del cáncer.
En el centro de este mecanismo prometastásico se encuentra una proteína llamada ARHGEF1, que es activada por el tromboxano A2 (TXA2), un metabolito de la vía del ácido araquidónico plaquetario. Esta vía es inhibida por la aspirina mediante la inactivación de las enzimas ciclooxigenasa (COX).
Basándose en un cribado genético in vivo en ratones para identificar los reguladores del huésped de la metástasis del cáncer, Yang et al. Se centró en ARHGEF1, uno de los 15 genes cuya alteración en los tejidos del huésped disminuye la frecuencia de metástasis. Experimentos genéticos condicionales en ratones han demostrado que la prevención o la abolición de la función de ARHGEF1 en las células T es responsable del efecto sobre las metástasis.
La búsqueda de receptores que impulsan la inmunosupresora de ARHGEF1 llevó a los autores a investigar el receptor TXA2 en las células T. La administración del análogo de TXA2, U46619, aumentó el riesgo de metástasis en modelos murinos, mientras que la aspirina en el agua de bebida, en dosis farmacológicamente relevantes, redujo el riesgo de metástasis en los animales de control, pero no en aquellos con una deleción condicional de ARHGEF1 en las células T. Este hallazgo condujo a la conclusión de que los efectos antimetastásicos de la aspirina están mediados por las células T a través de ARHGEF1 y proporcionó, por primera vez, un vínculo claro entre los efectos farmacológicos conocidos del uso diario de aspirina en dosis bajas y la eliminación del cáncer.
El estudio de Yang et al. Refuerza la hipótesis de que la activación plaquetaria es clave para comprender los efectos anticancerígenos de la aspirina. Los efectos anticancerígenos de la aspirina se observan con la administración de dosis bajas (75 a 100 mg) una vez al día, y su objetivo farmacológico, la inactivación permanente de la COX-1 en las plaquetas, está bien establecido. Las plaquetas no tienen núcleo y, por lo tanto, no pueden resintetizar las enzimas COX. Por lo tanto, el efecto supresor de la aspirina sobre la síntesis de TXA2 dura aproximadamente 10 días, la vida útil de la plaqueta. Los efectos analgésicos y antiinflamatorios de la aspirina se median mediante la inhibición de la COX-2 en los tejidos sistémicos, lo que requiere el uso de dosis más altas (300 a 600 mg administrados hasta cuatro veces al día). Más evidencia de que las plaquetas son centrales para mediar los efectos anticancerígenos de la aspirina se deriva de estudios en ratones que están genéticamente depletados de COX-1 funcional en plaquetas y megacariocitos y que, por lo tanto, sirven como modelo de los efectos del uso de aspirina de dosis baja una vez al día.5 El cruce de estos ratones con ratones ApcMin/+, un modelo de tumorigénesis intestinal, da como resultado una progenie en la que se desarrollan menos adenomas y más pequeños que en los ratones control ApcMin/+, un hallazgo que muestra la importancia de la COX-1 plaquetaria en la tumorigénesis temprana. Los adenomas de los ratones deficientes en COX-1 en ApcMin/+ expresan menos COX-2 que los de los controles ApcMin/+, lo que sugiere que un producto de la actividad de la COX-1 plaquetaria induce la expresión de COX-2 en los adenomas; la COX-2 tiene un papel conocido en la carcinogénesis.
Estos resultados proporcionan una explicación de cómo tanto la aspirina de dosis baja como los agentes que inhiben selectivamente la COX-2 pueden prevenir los adenomas. La activación plaquetaria parece potenciar el desarrollo y la progresión del cáncer al promover la carcinogénesis dependiente de COX-2 impulsada por la inflamación y al suprimir que las células T eliminen las metástasis.
El vínculo entre aspirina y el sistema inmunitario tiene otras implicaciones. Sugiere que los tumores inmunogénicos responderán a la terapia con aspirina y, de hecho, un ensayo aleatorizado a largo plazo ha demostrado que la aspirina previene los cánceres altamente inmunogénicos con deficiencia en la reparación de desajustes en pacientes con el síndrome de Lynch. También sugiere que los marcadores inmunitarios podrían predecir la respuesta a la terapia con aspirina.
En un amplio estudio de cohorte que evaluó el uso de aspirina tras la resección de cáncer colorrectal, la expresión de HLA de clase I en el tumor primario se asoció con una mejor supervivencia general en pacientes tratados con aspirina.
Resultados recientes de ensayos clínicos han confirmado que las personas con mutaciones de PIK3CA en tumores de cáncer rectal y colorrectal se benefician de 3 años de tratamiento con aspirina en dosis bajas una vez al día cuando se inicia dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía (cociente de riesgo de recurrencia: 0,49; intervalo de confianza del 95 %, 0,24 a 0,98).8 El vínculo entre las mutaciones de PIK3CA y ARHGEF1 aún no se ha explicado, pero entre las posibles explicaciones se incluye la observación de que las mutaciones de PIK3CA generan un neoantígeno público o, alternativamente, que las mutaciones de PIK3CA tienen un efecto inmunomodulador sobre las células T similar a los efectos propuestos para el oncogén MYC.
Al describir cómo el uso diario de aspirina en dosis bajas puede prevenir las metástasis, Yang et al. han proporcionado una explicación para un fenómeno descrito por primera vez hace más de 50 años. Sus resultados resaltan tanto los desafíos como las oportunidades de la reutilización de fármacos.
La aspirina es un medicamento genérico de bajo costo, y la incidencia del cáncer está aumentando, especialmente en países de ingresos bajos y medios, donde existe una necesidad apremiante de terapias asequibles.
Sin embargo, dado que ninguna compañía farmacéutica está dispuesta a extender la licencia, la prescripción de aspirina en el contexto de la prevención primaria, así como para la prevención de metástasis, podría verse limitada.
Esperamos que el estudio de Yang y sus colegas sirva de incentivo para la reutilización de un medicamento más antiguo.

Conceptos claves

• Vía que implica el metabolismo del ácido araquidónico, un ácido graso poliinsaturado liberado de las membranas celulares por las fosfolipasas durante la activación celular. El ácido araquidónico es convertido por las prostaglandinas H sintasas citosólicas, que poseen actividad ciclooxigenasa (COX) e hidroperoxidasa (HOX), en intermediarios inestables, la prostaglandina G2 y la prostaglandina H2, respectivamente. La prostaglandina H2 es convertida por isomerasas tisulares en cinco prostanoides primarios: tromboxano A2, prostaglandina D2, prostaglandina E2, prostaglandina F2α y prostaglandina I2. Estos prostanoides activan receptores específicos de la membrana celular, a través de los cuales efectúan y afectan numerosas respuestas celulares fisiológicas y patológicas. Las vías COX del metabolismo del ácido araquidónico son dianas de fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el ácido acetilsalicílico (AAS).
• Neoantígeno: Un péptido novedoso derivado de una variante somática en una célula tumoral y que los linfocitos T pueden reconocer como "ajeno". Los neoantígenos son específicos del tumor y no se han encontrado durante el desarrollo de los linfocitos T tímicos, por lo que no están sujetos a tolerancia central.
• Activación plaquetaria: Un proceso en el que las plaquetas se transforman morfológica y funcionalmente en respuesta a diversos estímulos. Este proceso es amplificado por agonistas como TXA2, difosfato de adenosina (ADP) y trombina, que se unen a receptores en la superficie plaquetaria. Estos receptores se acoplan a vías de señalización intracelular que provocan un cambio en la forma de las plaquetas y la secreción y amplificación de las respuestas plaquetarias para asegurar la agregación estable y la formación de trombos. La activación plaquetaria es un componente clave de la respuesta a la lesión tisular, la vigilancia inmunitaria y la carcinogénesis.

Nota: Este es un resumen general de un artículo publicado. El texto completo y las referencias, tablas, gráficos, figuras y más detalles se
          pueden encontrar en la revista mencionada al principio.