LABORATORIO DE URGENCIAS

Hipoperfusión Cerebral en Demencia Vascular Inducida por Hipertensión

                                                                                     Jade L.Taylor; Katy R. Walsh; Ioana-Emilia Mosneag; Harry Pritchard et al.
                                                          * Geoffrey Jefferson Brain Research Centre, The Manchester Academic Health Science Centre,      
                                                                    * Northern Care National Health Service Foundation Trust, University of Manchester,  Manchester, United Kingdom
                                                                    * Division of Cardiovascular, School of Medical Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of
                                                                       Manchester, United Kingdom
                                                                    * Department of Pharmacology, Larner College of Medicine, University of Vermont, Burlington,   
                                                                    * Manchester University Teaching Hospitals National Health Service Foundation Trust, Manchester, United Kingdom

                                                                                                             PNAS (August 2023);120 (33) e2307513120
                                                                                                                        doi.org/10.1073/pnas.2307513120

La demencia vascular es una de las secuelas más devastadoras de la hipertensión. No existen tratamientos disponibles para la demencia vascular, el segundo síndrome de demencia más común, y los pacientes experimentan un rápido deterioro tras el diagnóstico.
La enfermedad progresiva de los pequeños vasos cerebrales produce cambios radiológicos característicos, como hiperintensidades de la sustancia blanca, dilatación de los espacios perivasculares y atrofia cerebral. Clínicamente, los pacientes con demencia vascular inducida por hipertensión sufren depresión, trastornos de la marcha, apatía, fatiga y pérdida de la función ejecutiva, pero suelen presentar una pérdida de memoria más leve que la observada en la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, estas últimas diferencias clínicas se vuelven menos evidentes, y los pacientes con demencia vascular pierden invariablemente toda independencia y requieren cuidados institucionales. Si bien el estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) demostró que el control intensivo de la presión arterial reduce la incidencia de pérdida de memoria, estudios paralelos sobre la demencia vascular indicaron que la reducción de la presión arterial por sí sola no es suficiente para prevenir o revertir la progresión de la enfermedad. En este sentido, existe una alarmante falta de fármacos modificadores de la enfermedad para pacientes con demencia vascular. Incluso los pacientes que presentan síntomas iniciales pero conservan sus actividades cotidianas (una condición denominada «deterioro cognitivo leve») carecen de opciones de tratamiento. Por lo tanto, los pacientes con demencia vascular inducida por hipertensión no reciben ningún tratamiento en ninguna etapa de su enfermedad, y para la mayoría, el diagnóstico conlleva un pronóstico incierto y, con razón, temeroso.
La falta de tratamiento médico para la demencia vascular refleja, sin duda, nuestra limitada comprensión de los mecanismos celulares y moleculares por los que la hipertensión daña las arterias pequeñas. Se ha demostrado que la hipertensión desencadena la remodelación de las arterias cerebrales pequeñas, caracterizada por una reducción del diámetro luminal y un aumento del grosor de la pared. Desde una perspectiva funcional, esta remodelación probablemente representa cambios estructurales crónicos en la arteria pequeña que se desarrollan en respuesta a un aumento de la contractilidad. Sin embargo, a nivel del órgano completo, los cambios morfológicos en las arterias de resistencia se reflejan en una reducción global del flujo sanguíneo cerebral (FSC), que se asocia con un pronóstico adverso para los pacientes.
Recientemente demostramos que en el modelo de ratón BPH/2 (hipertensión poligénica con presión arterial alta), la función del canal de potasio rectificador interno Kir2.1 de las células endoteliales en los capilares cerebrales se ve comprometida, lo que provoca un desacoplamiento neurovascular y una reducción de la hiperemia funcional. Sin embargo, las alteraciones en el acoplamiento neurovascular del endotelio capilar no explican completamente la reducción global del flujo sanguíneo cerebral observada en pacientes con demencia vascular inducida por hipertensión, lo que apunta a una patología en las arterias de resistencia piales que atraviesan la superficie cerebral.
Las arterias piales regulan el flujo sanguíneo a través de la superficie cerebral mediante la constricción miogénica, un mecanismo intrínseco a las células del músculo liso que media la constricción de las pequeñas arterias de resistencia en respuesta a los aumentos de la presión intraluminal. El funcionamiento continuo de este mecanismo constrictor se regula mediante una vía compensatoria que promueve la vasodilatación a través de la activación de canales de potasio activados por Ca2+ (canales BK) de alta conductancia en la membrana plasmática (MP) mediante eventos localizados de liberación de Ca2+ ("chispas de Ca2+") provenientes del retículo sarcoplásmico (RS) de las células musculares lisas vasculares (CMLV). En modelos de hipertensión en ratas, las arterias piales se hiperconstriñen debido a la disfunción de los canales BK, lo que proporciona una explicación plausible para la reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC).
Identificamos el mecanismo responsable del aumento de la constricción de las arterias piales en el modelo de ratón hipertenso BPH/2, demostrando que en las CMLV arteriales hipertensas, las chispas de Ca2+ ocurren normalmente, pero la distancia entre el RS y los canales BK aumenta. Como resultado, las chispas de Ca2+ no logran activar eficazmente los canales BK, cuyas propiedades intrínsecas permanecen inalteradas. Esta mayor constricción de las arterias se asocia con una reducción del flujo sanguíneo cerebral y alteraciones del comportamiento en ratones que se asemejan a los déficits observados en pacientes humanos con demencia vascular, incluyendo disfunción ejecutiva, apatía y pérdida de memoria.

RESULTADOS

Ratones hipertensos presentan alteraciones conductuales compatibles con demencia vascular.
Para determinar si la hipertensión en el ratón BPH/2 se asocia con una reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC), realizamos registros de moteado láser en el cráneo expuesto, pero intacto, de ratones BPH/2 y ratones control con presión arterial normal (BPN/3) (en adelante, ratones hipertensos y normotensos, respectivamente). A los 8 meses de edad, los ratones hipertensos mostraron una reducción aproximada del 15 % en el FSC en comparación con los ratones normotensos.
Para determinar el bienestar general, los perfiles conductuales y la memoria de reconocimiento, realizamos pruebas cognitivas y conductuales en ratones hipertensos y normotensos de 8 meses de edad. El bienestar general se determinó mediante el seguimiento y la puntuación de la construcción de nidos y la excavación, como se describió previamente. Nuestros datos no mostraron diferencias en el bienestar general entre los ratones hipertensos y normotensos. En la prueba de campo abierto, los ratones normotensos mostraron un comportamiento tigmotáctico normal, con muy pocas entradas al centro de la arena. En contraste, el número de entradas al centro de la arena por parte de ratones hipertensos aumentó significativamente, lo que concuerda con una falta de ansiedad y una menor percepción del peligro. En apoyo de estos rasgos conductuales, el recuento de heces disminuyó significativamente en las jaulas de ratones hipertensos en comparación con las de ratones normotensos. Los ratones hipertensos también mostraron hiperactividad en la arena de campo abierto, como lo demuestra el aumento de la distancia recorrida y la disminución del tiempo de inmovilidad. La prueba de reconocimiento de objetos novedosos demostró una memoria significativamente reducida en ratones hipertensos en comparación con controles normotensos de la misma edad. Estos datos respaldan una asociación entre la disminución del flujo sanguíneo cerebral y la disfunción cognitiva.
La alteración de la función del canal BK de las células musculares lisas vasculares aumenta la constricción arterial en la hipertensión.
Para determinar si la reducción del flujo sanguíneo cerebral en ratones hipertensos está asociada con la disfunción de las arterias pequeñas, medimos los diámetros de las arterias piales presurizadas. Las arterias de ratones hipertensos mostraron una mayor respuesta contráctil a la presión intraluminal, con una constricción aproximadamente un 10 % mayor en todo el rango de presiones intraluminales fisiológicas (de 20 a 80 mmHg). Para investigar el posible papel del remodelado arterial, considerado una característica clave de la hipertensión, analizamos las propiedades estructurales pasivas de las arterias piales cerebrales mediante miografía de presión, pero no encontramos diferencias en el grosor de la pared, el área de sección transversal ni la relación pared-luz entre ratones hipertensos y normotensos.
Para explorar con mayor profundidad los mecanismos subyacentes al aumento de la contractilidad de las arterias de resistencia, evaluamos la actividad del canal BK en las células musculares lisas vasculares (VSMC). La incubación de arterias de resistencia presurizadas de ratones normotensos con paxilina, un inhibidor del canal BK, provocó una constricción de aproximadamente el 10 %. La constricción inducida por paxilina se redujo en un 60 % en las arterias de ratones hipertensos en comparación con las de ratones normotensos, lo que indica una pérdida del control del tono vascular mediado por el canal BK. Los canales BK se activan fisiológicamente por chispas de Ca2+, y el acoplamiento entre estas dos entidades puede medirse en células musculares lisas vasculares (CMLV) aisladas registrando las corrientes activadas por chispas individuales de Ca2+, denominadas corrientes transitorias espontáneas de salida (STOC), mediante la técnica de patch-clamp perforado. En consonancia con la constricción reducida a la paxilina, la frecuencia de las STOC en las CMLV aisladas de arterias piales hipertensas se redujo en aproximadamente un 60 % en un rango de potenciales de membrana.

Función de los canales IK/SK y KIR se conserva en las arterias de resistencia de ratones hipertensos.
Para evaluar si otras vías vasodilatadoras principales en las arterias piales se alteran en ratones hipertensos, examinamos la función de los canales de K+ rectificadores internos Kir2.1, que se expresan tanto en células endoteliales como en CMLV de la vasculatura cerebral, así como los canales de K+ activados por Ca2+ de conductancia pequeña e intermedia endoteliales (SK e IK, respectivamente). Para ello, expusimos arterias piales presurizadas a concentraciones crecientes de K+ extracelular, que activa los canales Kir2.1, y medimos los cambios en el diámetro arterial. Las bajas concentraciones de K+ produjeron una vasodilatación equivalente en ambos grupos, lo que indica que las arterias piales de ratones BPH/2 tienen una función Kir2.1 equivalente a la de las arterias de ratones BPN/3.
A continuación, evaluamos las respuestas de las arterias piales presurizadas al agonista del canal SK/IK, NS309. Observamos una vasodilatación comparable entre los grupos, lo que indica que los canales SK/IK conservan su función en ratones hipertensos.
Las chispas de Ca2+ no se modifican en las arterias de ratones hipertensos en comparación con las de ratones normotensos.
Ante la ausencia de déficits en las vías vasodilatadoras SK/IK y Kir2.1 en las arterias piales de ratones hipertensos, nos centramos en otros posibles mecanismos que podrían explicar la disfunción del canal BK. Una menor frecuencia de STOC podría indicar una menor frecuencia de chispas de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (RS), ya que las STOC son consecuencia de la activación del canal BK mediada por chispas de Ca2+. Para comprobar esta posibilidad, medimos los eventos de Ca2+ en arterias intactas y presurizadas de ratones normotensos e hipertensos. Las arterias se cargaron con el colorante indicador de Ca2+, Fluo-4-AM (10 μM), y se observaron mediante un microscopio confocal de disco giratorio de alta velocidad. Los videos se procesaron utilizando un enfoque de análisis de imagen autónomo basado en relaciones señal-ruido y puntuaciones Z estadísticas (Zscr), combinado con mapeo espaciotemporal (ST), como se describió previamente por nuestro grupo (30). Brevemente, debido a que diferentes áreas de un video tienen una fluorescencia de fondo única, cada evento de Ca2+ se convirtió en píxeles y se cuantificó determinando el aumento en la fluorescencia desde su propia línea base individual. Cada píxel se cuantificó mediante un Zscr que delimita la intensidad de quiescencia promedio y la SD del evento individual. Una vez identificados los eventos, se confirmaron como chispas de Ca2+ basándose en sus características funcionales, incluyendo una duración <0,4 s y una extensión espacial de <5 μm dentro de una VSMC. Utilizando este enfoque, no encontramos diferencias en la frecuencia o amplitud de las chispas entre los grupos. También analizamos eventos de ondas de Ca2+ en arterias cerebrales presurizadas, definidos como eventos de liberación de Ca2+ que ocupan >50% de la célula y tienen una duración de entre 0,5 y 2 s. Al igual que en el análisis de chispas de Ca2+, no encontramos diferencias en la frecuencia ni en la amplitud de las ondas de Ca2+ entre los grupos.

La alteración de la integridad de los sitios de acoplamiento periférico (PCS) explica la reducción de la función del canal BK.
Los aumentos focales de Ca2+ producidos por las chispas de Ca2+ alcanzan concentraciones micromolares dentro del estrecho espacio que separa los receptores de rianodina (RyR) en la membrana del retículo sarcoplásmico (RS) que las producen y los canales BK adyacentes en la membrana plasmática (MP). Esta relación estructural es, por lo tanto, clave para alcanzar las altas concentraciones locales de Ca2+ necesarias para activar los canales BK. En consecuencia, la ausencia de cambios en las chispas de Ca2+ o en las propiedades del canal BK apunta a una mayor separación física entre los RyR y los canales BK como posible explicación de la disminución de la actividad del canal BK en nuestro modelo de ratón hipertenso BPH/2. Para visualizar y cuantificar los sitios de interacción entre la membrana del retículo sarcoplásmico periférico (RS) y la membrana plasmática (MP), conocidos como PCS, marcamos células musculares lisas vasculares (CMLV) piales recién aisladas con CellMask y ER-Tracker para iluminar la MP y el RS, respectivamente. Se obtuvo una imagen de microscopía confocal deconvolucionada de un solo plano en la que los sitios de acoplamiento se muestran como puntos de colocalización (amarillo) de la MP (rojo) y el RS (cian). Las imágenes se reconstruyeron para obtener una representación 3D de la célula, a partir de la cual se calculó el número y el volumen de PCS por célula (Vídeos S1 y S2). Si bien no hubo cambios en el volumen de la MP o el RS entre los grupos, se observó una reducción significativa en el número (~45 %) y el volumen (~50 %) de PCS en las CMLV aisladas de arterias piales de ratones hipertensos en comparación con las CMLV aisladas de arterias piales de ratones normotensos. Para determinar si existía separación física entre los RyR y los canales BK en las células musculares lisas vasculares (CMLV) de las arterias piales de ratones hipertensos, fijamos CMLV recién aisladas y realizamos ensayos de ligación por proximidad. Las células se marcaron con anticuerpos primarios dirigidos a los RyR y los canales BK, y con anticuerpos secundarios correspondientes que contenían secuencias cortas de oligonucleótidos complementarios que se unen entre sí si los objetivos se encuentran a una distancia de aproximadamente 40 nm. Estas secuencias de oligonucleótidos se amplificaron y detectaron como puntos mediante microscopía confocal. Las proyecciones de máxima intensidad de las CMLV aisladas de ratones normotensos e hipertensos muestran que las CMLV aisladas de las arterias cerebrales de ratones hipertensos presentan una reducción aproximada del 70 % en el número de puntos en comparación con las CMLV de las arterias cerebrales de ratones normotensos. También utilizamos ensayos de ligación por proximidad para determinar si este desacoplamiento se debía a una pérdida de proteínas estructurales del sitio de acoplamiento periférico. Para ello, marcamos células musculares lisas vasculares (CMLV) aisladas con anticuerpos primarios dirigidos contra el receptor de rianodina (RyR) y la junctofilina-2, o bien contra el RyR y la molécula de interacción estromal 1 (STIM1). Estos experimentos revelaron una disminución significativa en el número de puntos de RyR-junctofilina-2 en las CMLV aisladas de arterias cerebrales de ratones hipertensos, en comparación con las CMLV de arterias cerebrales de ratones normotensos. No se observaron diferencias entre los grupos en el número de puntos de RyR-STIM1.

DISCUSIÓN

En este estudio, proporcionamos un mecanismo celular que explica el aumento de la contractilidad de las arterias piales en el modelo de ratón BPH/2 de demencia vascular relacionada con la hipertensión, sentando así las bases para futuras intervenciones que permitan recuperar la homeostasis arterial y restaurar el flujo sanguíneo cerebral (FSC) saludable. Aportamos evidencia importante que respalda el modelo de enfermedad, confirmando que este ratón con hipertensión crónica desarrolla una reducción del FSC y alteraciones conductuales similares a las de la demencia vascular. Además, demostramos que las arterias piales, que atraviesan la superficie cerebral y regulan el FSC, se hiperconstriñen debido a la disminución de la actividad de los canales BK hiperpolarizantes de las células del músculo liso vascular (CMLV), los cuales se activan mediante breves eventos de liberación de Ca2+ mediados por RyR desde el retículo sarcoplásmico (RS) de las CMLV. Nuestros datos muestran que, en la hipertensión, la distancia entre el origen de la chispa de Ca2+ y el canal BK aumenta, de modo que la concentración local de Ca2+ en las proximidades del canal BK resulta insuficiente para activarlo.
Para contextualizar nuestros hallazgos, es importante considerar que las arterias piales se contraen ante la elevación de la presión arterial, un mecanismo que mantiene un flujo sanguíneo constante hacia el cerebro. El diámetro de estas arterias de resistencia refleja un equilibrio entre esta constricción inherente inducida por la presión y la dilatación mediada por las chispas de Ca2+ y los canales BK. Las chispas de Ca2+ se generan dentro de las células musculares lisas vasculares (CMLV) en respuesta a aumentos en la presión intraluminal, y su proximidad a los canales BK produce la activación de estos canales, hiperpolarización y una reducción en el nivel general de constricción.
a nivel de todo el órgano, el flujo sanguíneo cerebral (FSC) está determinado por el grado de constricción de las arterias piales.
En este estudio, el defecto predominante en las arterias piales de ratones hipertensos fue una mayor constricción secundaria al desacoplamiento espacial de las chispas de Ca2+ del canal BK en las CMLV. En este sentido, hemos demostrado previamente que los receptores RyR de las células musculares lisas vasculares (VSMC), que liberan Ca2+ del retículo sarcoplásmico (detectado ópticamente como una chispa de Ca2+), deben estar a una distancia de entre 20 y 40 nm de los canales BK de la membrana plasmática para generar una corriente detectable en el canal BK, medida como una corriente de activación de corto alcance (STOC).
Estudios previos han demostrado que si se supera esta distancia, por ejemplo, debido a daños en las proteínas citoplasmáticas junctofilina-2 y STIM1 o a la alteración de la red de microtúbulos, se producen chispas de Ca2+, pero estas no pueden activar el canal BK, lo que resulta en una reducción del diámetro arterial. Mediante ensayos de ligación por proximidad para cuantificar la interacción de la junctofilina-2 y STIM1 con los receptores RyR en las VSMC, encontramos significativamente menos sitios de acoplamiento entre la junctofilina-2 y el receptor RyR en ratones hipertensos, pero no observamos diferencias en el acoplamiento STIM1-RyR entre ratones normotensos e hipertensos. Por lo tanto, nuestros datos sugieren que la hipertensión compromete la capacidad de la junctofilina-2 para anclar el retículo sarcoplásmico (RS) a la membrana plasmática. Como consecuencia, los canales BK se separan de los receptores de rianodina (RyR), se producen chispas de Ca2+, pero ya no son capaces de inducir una hiperpolarización vasodilatadora, y aumenta la constricción arterial inducida por la presión en estado estacionario.
Reforzando este concepto, la frecuencia, la cinética y la propagación espacial de las chispas de Ca2+ no mostraron cambios entre ratones normotensos e hipertensos. Ahora debe ser prioritario explorar con mayor profundidad el mecanismo por el cual la presión intraluminal elevada compromete la relación entre la junctofilina-2 y los RyR, con el objetivo final de restaurar la integridad de su acoplamiento para mantener un flujo sanguíneo cerebral (FSC) saludable. Existe un precedente para este enfoque. En los cardiomiocitos, el acoplamiento entre el RS y la membrana plasmática es una relación dinámica caracterizada por la formación y disolución de uniones bajo el control de proteínas de transporte asociadas a microtúbulos.
Conceptualmente, sin embargo, es notable que un cambio a escala nanométrica en la posición intracelular de RyR con respecto a los canales BK yuxtapuestos se asocie con un cambio tan profundo en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y, aún más notablemente, se asocie con el desarrollo de demencia. Los canales BK tienen una baja afinidad por Ca2+ a potenciales de membrana fisiológicos (−40 mV), requiriendo de 10 a 50 µM de Ca2+ para una activación significativa. Por lo tanto, la activación de los canales BK requiere proximidad a chispas de Ca2+, lo que hace que este proceso de activación sea extremadamente sensible al desacoplamiento del retículo sarcoplásmico (RS) a través de la separación física. Un estudio previo que modela la dispersión y amortiguación de la señal de Ca2+ citoplasmático sugiere que, tras la entrada de Ca2+ en el citoplasma, la señal podría caer desde una fuente [Ca2+] de 20 µM, hasta tan solo 2 µM a una distancia de 40 nm, lo cual es demasiado bajo para una activación eficiente de los canales BK.
Nuestro ensayo de ligación por proximidad mostró significativamente menos sitios de acoplamiento BK-RyR con una separación espacial inferior a 40 nm en las células musculares lisas vasculares (VSMC) de ratones hipertensos en comparación con ratones normotensos. Esto implica un grado de separación física en los ratones BPH/2 suficiente para reducir la concentración de [Ca2+] a menos de 10 µM y afectar la activación del canal BK. Nuestros datos del ensayo de ligación por proximidad podrían incluso subestimar la separación entre los canales RyR y BK, ya que algunas proteínas que se encuentran lo suficientemente cerca como para producir señales en estos ensayos, como aquellas separadas entre 30 y 40 nm, estarían funcionalmente desacopladas debido a la baja concentración de Ca2+ (<10 µM). Futuros estudios utilizarán tecnologías con mayor resolución para cuantificar esta distancia con mayor precisión.
No encontramos diferencias en la sensibilidad al Ca2+ de los canales BK de las VSMC entre ratones hipertensos y normotensos, obteniendo valores similares a los hallados por otros grupos utilizando ratones C57BL/6J sanos. Con la salvedad de que se utilizó una especie diferente, nuestro trabajo contrasta con estudios previos que muestran que la sensibilidad al Ca2+ del canal BK fue significativamente menor en dos modelos de ratas con presión arterial elevada (Wistar Kyoto e Hipertensa Espontánea) que en la rata normotensa Sprague Dawley. La sensibilidad al Ca2+ del canal BK de las células musculares lisas de la arteria pial se reduce de manera similar en un modelo de rata hipertensa inducida por angiotensina II, en este caso debido a la internalización de las subunidades del canal BK. Se han demostrado chispas de Ca2+ en arterias cerebrales humanas, por lo que, aunque complejo, ahora debe ser prioritario examinar la vía vasodilatadora de la chispa de Ca2+-canal BK en la hipertensión humana.
También hemos descrito recientemente un aumento en la constricción inducida por presión en ratones con enfermedad de Alzheimer (modelo APP23) secundario a la sobreexpresión de la proteína precursora amiloide.
De forma similar al caso de los ratones BPH/2, las arterias piales de los ratones APP23 están hiperconstreñidas debido a la disfunción del canal BK; Sin embargo, la patología previa al canal BK difiere de la observada en el ratón BPH/2. Específicamente, en el ratón hipertenso BPH/2, la disfunción del canal BK se debe al desacoplamiento espacial del retículo sarcoplásmico (RS) de la membrana plasmática (MP), mientras que el defecto en el ratón APP23 refleja una reducción en la frecuencia de las chispas de Ca2+.
Otra diferencia en el patrón de patologías vasculares entre los ratones hipertensos BPH/2 y APP23 se relaciona con la función del canal endotelial Kir2.1. En todos los modelos de enfermedad de Alzheimer estudiados hasta la fecha, se observa una reducción en la función del canal endotelial Kir2.1 cerebral. Esto se manifiesta como una incapacidad para vasodilatar en respuesta a la aplicación exógena de K+ a nivel de la arteria pial y un desacoplamiento neurovascular a nivel capilar y arteriolar. Sin embargo, aunque previamente demostramos la disfunción de Kir2.1 que conduce al desacoplamiento neurovascular en las células endoteliales capilares del modelo BPH/2, en las arterias piales, la función de Kir2.1 se conserva, como lo demuestra la dilatación normal al K+ extracelular que se informa aquí.
Los ratones hipertensos de este estudio exhibieron un síndrome consistente con el fenotipo cognitivo-afectivo "subcortical" de la demencia vascular en humanos. En particular, se observaron deficiencias significativas en la prueba de reconocimiento de objetos novedosos, consistentes con déficits de aprendizaje. Los pacientes con demencia vascular también presentan síntomas más amplios, como pérdida de la función ejecutiva, apatía y alteración de la percepción del entorno, lo que genera preocupación por su seguridad en el hogar y desorientación en entornos nuevos. Observamos síntomas similares en los ratones BPH/2. Las respuestas normales de los ratones en la prueba de campo abierto son miedo y ansiedad, como en cualquier entorno desconocido. En consecuencia, los ratones tienden a permanecer cerca de las paredes de la cámara de prueba (tigmotaxis) y generan un mayor número de heces. Estos comportamientos también reflejan los impulsos contradictorios y complejos del animal: explorar el nuevo entorno y escapar de la cámara de pruebas para evitar el peligro. Mientras que los ratones normotensos mostraron un comportamiento tigmotáctico adecuado, los ratones hipertensos pasaron una proporción mucho mayor de su tiempo en el centro de la cámara de pruebas de campo y generaron menos excrementos. Esto podría indicar cierto grado de apatía en los ratones hipertensos, pero también denota un fallo cognitivo más generalizado que representa una incapacidad para detectar un entorno amenazante, una característica común en pacientes con demencia y que, de hecho, suele motivar su traslado a un entorno más seguro, como una residencia o un centro de cuidados.
Patients with hypertension-induced vascular dementia exhibit deficits in both functional hyperemia and CBF.
Our findings position us to account for both deficits, with the usual caveats about extrapolating from a mouse model. Thus, according to our data, compromised functional hyperemia is due to defective capillary endothelial Kir2.1 channel function, whereas the reduction in blood flow is attributable to spatial uncoupling of the SR and PM in VSMCs, leading to failure of Ca2+ sparks to activate BK channels. Loss of BK channel-mediated membrane potential hyperpolarization in the setting of moment-to-moment pressure-induced constriction is associated with a reduction in CBF. Patients with early vascular dementia or mild cognitive impairment—the forerunner of this condition—will almost certainly have had hypertension-induced small vessel disease of the brain for several years prior to the clinical diagnosis.
The established damage to small artery function manifests as impaired functional hyperemia and diminished CBF, which may account for the failure of blood-pressure–lowering approaches to restore memory. As such, it is tempting to speculate that a dual approach—lowering of blood pressure in tandem with attempts to reverse small artery pathologies, possibly by protecting the integrity of coupling between RyRs and junctophilin 2—might be a more effective means for slowing disease progression.