LABORATORIO DE URGENCIAS

Las personas con Edad Avanzada Viven Más Tiempo y Tienen Mejor Memoria.

                                                                      
                                                                                                                      Sandra Weintraub, Tamar Gefen,
                                                                                                                      Changiz Geula, M-Marsel Mesulam

                                                                                                                                  J. of the Alzheimer Association (August,2025)
                                                                                                                                          https://doi.org/10.1002/alz.70312

El cerebro humano puede conceptualizarse como un sistema dinámico fuera del equilibrio, donde la plasticidad constructiva e involutiva se desarrolla sobre un fondo de entropía neta negativa. Durante las primeras etapas del desarrollo y hasta bien entrada la edad adulta, predomina la plasticidad funcionalmente constructiva. Sin embargo, con el tiempo, mecanismos biológicos aún poco comprendidos comienzan a debilitar la plasticidad constructiva en todo el cuerpo. Por ejemplo, una herida en la piel tarda el doble en cicatrizar a los 40 años que a los 20. El cerebro no es una excepción. Por citar un ejemplo, la regeneración de la corteza cingulada anterior (CA) del hipocampo tras lesiones en esta área es significativamente más rápida en ratas jóvenes adultas que en ratas ancianas. Este efecto regresivo del tiempo puede acelerarse o desacelerarse por la influencia interactiva de la base genética, los fenómenos epigenéticos y eventos estocásticos como la presión arterial, la nutrición, la exposición a enfermedades infecciosas, la inflamación, el estrés oxidativo, el ejercicio, los traumatismos craneoencefálicos, la educación, el entorno psicosocial y muchos otros. Si bien estas consideraciones se aplican a todos los órganos del cuerpo, el cerebro es particularmente vulnerable porque sus neuronas principales son posmitóticas y, por lo tanto, están más expuestas al paso del tiempo. Además de transmitir señales a través de billones de sinapsis, las neuronas de la corteza cerebral transportan enormes cantidades de orgánulos a lo largo de los axones a una velocidad de aproximadamente 50 cm al día. También consumen grandes cantidades de energía metabólica, liberando calor al ambiente como coste del procesamiento de la información y la reducción de la entropía.
Dada la magnitud de este trabajo y el desgaste resultante, no sorprende que se haya dicho que el cerebro envejecido pierde peso, volumen, tamaño neuronal, sinapsis y neurotransmisores, a la vez que acumula microinfartos, rarefacción de la sustancia blanca, depósitos de amiloide, reacciones inflamatorias y degeneración neurofibrilar. A pesar de estas consecuencias, presumiblemente inevitables, de una vida larga, existen personas mayores que continúan adquiriendo mucha información nueva, desenvolviéndose en situaciones complejas, demostrando un juicio ejemplar e incluso, en ocasiones, mostrando signos de mayor creatividad durante la senescencia avanzada.
Considerando esta multiplicidad de variables, no sorprende que el envejecimiento cerebral haya recibido interpretaciones tan diversas. Para Shakespeare, la vejez es «la última escena de todas, que pone fin a esta extraña y azarosa historia, una segunda niñez y mero olvido, sin dientes, sin ojos, sin gusto, sin nada».
Cicerón tenía una opinión diferente: «Quienes afirman que la vejez carece de actividad útil son como quienes dicen que el piloto no hace nada al navegar su barco, porque, mientras otros trepan por los mástiles, corren por las pasarelas o trabajan en las bombas, él se sienta tranquilamente en la popa y simplemente sujeta el timón. Puede que no haga lo mismo que los miembros más jóvenes de la tripulación, pero lo que hace es mejor y mucho más importante. Las grandes cosas no se logran con fuerza física, velocidad o destreza, sino con reflexión, fortaleza de carácter y buen juicio; en estas cualidades, la vejez no suele ser más pobre, sino incluso más rica».
La neurobiología ha tenido poco que decir sobre la versión de Cicerón, mientras que la de Shakespeare se ha impuesto, paradójicamente debido a los avances drásticos en la comprensión de la biología de la enfermedad de Alzheimer (EA) y su vínculo con el envejecimiento. Como corolario de estos avances, las opiniones predominantes sobre el envejecimiento cerebral se centraron en los posibles problemas de una vida larga y, sin querer, confundieron la distinción entre el envejecimiento neurotípico y la EA. Esta situación se vio alimentada por investigaciones epidemiológicas que mostraron un aumento lineal de la demencia por EA con la edad. Además, las investigaciones neuropatológicas revelaron que la gran mayoría de las personas cognitivamente neurotípicas mayores de 65 a 70 años presentaban al menos algunos ovillos neurofibrilares y placas de beta-amiloide (Aβ), los dos marcadores histopatológicos de la EA. Cuando esta información se sumó al declive de la capacidad de memoria universalmente reconocido relacionado con la edad (el llamado "benigno"), surgió el temor de que todo envejecimiento condujera, tarde o temprano, a la EA.
El Programa SuperAging de la Universidad Northwestern se inició como respuesta a esta mentalidad predominante, abordando dos preguntas principales: ¿Es posible escapar de la supuesta erosión universal de la capacidad cerebral relacionada con la edad? Y, de ser así, ¿están estos fenómenos relacionados con un fenotipo biológico identificable?
Las bases del Programa SuperAging de la Universidad Northwestern surgieron por casualidad a mediados de la década de 1990, cuando recibimos la autopsia cerebral de una mujer de 81 años. La participante no presentaba evidencia de deterioro funcional y obtuvo puntuaciones de memoria que podían considerarse "superiores" para su edad, un nivel psicométricamente considerado "promedio" para una persona de 50 años. Lo sorprendente fue la detección de un único ovillo neurofibrilar en una sección completa del hemisferio cerebral a través de la corteza entorrinal, una circunstancia poco común a esa edad, incluso para personas sin anomalías cognitivas conocidas. La implicación resultante de que el envejecimiento no necesariamente causa una pérdida de memoria significativa y que tal resultado deseable puede asociarse con un patrón neuropatológico definible y claramente distinto al de la enfermedad de Alzheimer, llevó al lanzamiento del Programa de Superenvejecimiento de la Universidad Northwestern, financiado inicialmente por la Fundación Davee en 2000 y 2001, y posteriormente por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.

2. DEFINICIÓN, RECLUTAMIENTO Y MÉTRICAS

Definimos operativamente a los superagentes de edad avanzada como personas que, a la edad de ≥ 80 años, en la Prueba de Aprendizaje Verbal Auditivo de Rey (RAVLT), recordaron al menos 9 de 15 palabras después de un retraso. Esta puntuación era promedio para personas de 56 a 66 años, pero considerablemente superior al promedio para personas mayores de 80 años (5/15). Este es un criterio exigente, ya que el umbral que utilizamos es la puntuación promedio esperada en personas neurotípicas al menos dos o tres décadas más jóvenes que los superagentes de edad avanzada. Los criterios también requerían que las puntuaciones en las pruebas de todas las demás áreas cognitivas estuvieran al menos dentro del rango promedio para su edad. Se eligió la función de la memoria episódica como marcador principal porque es la facultad que más se deteriora durante el envejecimiento promedio y también el área cognitiva que genera quejas frecuentes en las personas mayores. El espacio tipográfico entre "super" y "ager" se eliminó deliberadamente para indicar que el término "superenvejecimiento" debe entenderse como una designación cuantitativa / operativa específica, una marca simbólica, en lugar de una frase descriptiva genérica.
Los primeros participantes fueron reclutados del grupo de control, cognitivamente normales, inscritos en el Núcleo Clínico del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Northwestern (ADRC), y también mediante recomendaciones personales (por ejemplo, la abuela de un colega). Este último tipo de recomendación resultó ser demasiado optimista, y decenas de personas fueron consideradas "normales para su edad", pero solo aproximadamente el 10 % fueron consideradas "super para su edad" según nuestra definición.
Finalmente, se estableció un flujo constante de participantes adecuados mediante actividades de divulgación, alcanzando un total de 290 participantes. Al momento de redactar este informe, el Núcleo Clínico del ADRC de Northwestern cuenta con 133 participantes activos. La edad media de los participantes que ingresaron como personas con un nivel de desarrollo cognitivo excepcionalmente alto (N = 101) es de 90,1 años (rango: 81-111 años). La edad media de los participantes que ingresaron como controles neurotípicos (N = 32) es de 89 años (rango: 81-97 años). La puntuación media basal del RAVLT diferido fue de 10,77 palabras (desviación estándar [DE] = 2,51) para los participantes con un nivel de desarrollo cognitivo excepcionalmente alto y de 5,7 (DE = 1,96) para los controles neurotípicos.
Todas las demás puntuaciones basales de las pruebas cognitivas se encontraban dentro del rango apropiado para la edad en ambos grupos de participantes. Hasta la fecha, se han realizado 77 autopsias cerebrales a los participantes a través del Núcleo de Neuropatología del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Northwestern.
Ningún estilo de vida en particular fue propicio para el superaviento. Algunos superavientos parecían seguir todas las recomendaciones imaginables para una vida saludable. Otros no se alimentaban bien, disfrutaban fumando y bebiendo, evitaban el ejercicio, sufrían situaciones de vida estresantes y no dormían bien. Los superavientos tampoco parecían ser médicamente más saludables que sus pares, como lo demuestra la similitud de los regímenes de medicamentos en los grupos neurotípicos y superavientos. Pero el grupo era particularmente sociable y disfrutaba de las actividades extracurriculares. En comparación con sus pares cognitivamente promedio de la misma edad, calificaron sus relaciones con los demás de manera más positiva. De manera similar, en un cuestionario autoinformado de rasgos de personalidad tendían a respaldar altos niveles de extraversión. Algunos superavientos demostraron una notable estabilidad en el rendimiento cognitivo a lo largo del tiempo; Otros disminuyeron, pero en general se mantuvieron dentro del rango promedio para su edad. La única observación que se pudo generalizar fue la sociabilidad de los participantes.

3. SORPRESAS DE LA NEUROIMAGEN

Encontramos, como se esperaba, que los adultos mayores neurotípicos de 80 años o más presentan un adelgazamiento cortical significativo y generalizado en comparación con los neurotípicos de 50 a 60 años. Los superancianos, por otro lado, no mostraron adelgazamiento cortical en comparación con los controles más jóvenes. En otras palabras, pertenecer a un grupo de individuos que obtuvieron una puntuación de ≥ 9 en el RAVLT a la edad de 80 años o más parece indicar, por sí solo, la pertenencia a un grupo exclusivo en el que la corteza cerebral no se ajusta a las normas de adelgazamiento relacionadas con la edad.
¿Significa este resultado que los superancianos comienzan la vida con cerebros más grandes? Dado que no es posible realizar neuroimágenes retrospectivas, la forma indirecta de abordar esta cuestión es mediante estudios longitudinales. En un estudio preliminar de más de 18 meses, el grosor cortical general se redujo en un 1,06 % en los superagers en comparación con un 2,24 % en sus pares neurotípicos, una diferencia estadísticamente significativa. Parece que el adelgazamiento cortical es inevitable, pero probablemente mucho más lento en los superagers. Aún queda por determinar si estos individuos también nacen con cerebros más grandes, y es improbable que esta sea la respuesta completa dada la ausencia de diferencias obvias en la morfología del cráneo.
El hallazgo más sorprendente fue la identificación de una región del cíngulo anterior en la que los superagers presentaban un mayor grosor cortical que incluso los participantes neurotípicos de 50 a 60 años de edad. Este hallazgo se ha confirmado posteriormente en otros estudios. El cíngulo anterior es un componente principal de las redes de saliencia y paralímbicas anteriores, que median procesos relacionados con la homeostasis, la motivación y la emoción. y, lo más importante, las redes sociales y las conductas de afiliación, factores que resuenan con las características de los superagentes de edad avanzada.25, 2

4 SORPRESAS DE LA NEUROPATOLOGÍA

4.1 Neuronas de von Economo en la circunvolución cingulada anterior
La circunvolución cingulada es una de las pocas regiones del cerebro que contiene agrupaciones de células nerviosas conocidas como neuronas de von Economo. Las neuronas de von Economo son células nerviosas distintivas con forma de huso. Son más conspicuas en las regiones cingulada anterior y frontoinsular del cerebro de individuos cognitivamente normales. Además de ser más gruesa, la circunvolución cingulada anterior de los superagentes de edad avanzada también contiene más neuronas de von Economo en comparación no solo con sus pares neurotípicos, sino también con personas mucho más jóvenes. Filogenéticamente, las agrupaciones más prominentes de neuronas de von Economo se encuentran en los cerebros de humanos, grandes simios, cetáceos y elefantes, especies con extensos comportamientos de afiliación, que, como se mencionó anteriormente, también caracterizan a los superagentes de edad avanzada. La densidad de neuronas de von Economo no mostró cambios relacionados con la edad en adultos mayores neurotípicos, lo que sugiere que los superagentes de edad avanzada podrían nacer con una mayor densidad de estas neuronas.
4.2 Degeneración neurofibrilar
La investigación de las décadas de 1980 y 1990 se centró principalmente en la enfermedad de Alzheimer (EA). Pronto quedó claro que los depósitos de tau hiperfosforilada, en lugar de las placas amiloides, estaban más estrechamente correlacionados con el deterioro cognitivo. También se demostró que los ovillos neurofibrilares positivos para tau dispersos en las cortezas entorrinal-hipocampal eran omnipresentes en el envejecimiento promedio, lo que planteó la posibilidad de que pudieran ser responsables del debilitamiento de la memoria relacionado con la edad en individuos neurotípicos. Por lo tanto, las preguntas iniciales se relacionaron con el estado de los cambios neurofibrilares similares a los de la EA en los superagentes de edad avanzada. Descubrimos que la densidad de ovillos neurofibrilares en las etapas más bajas de Braak (0-I) se encontraba solo en los superagentes de edad avanzada; que solo los pares con un declive de memoria promedio relacionado con la edad tenían degeneración neurofibrilar de intensidad moderadamente alta (etapa IV), y que las etapas de intensidad moderada (Braak II-III) ocurrían tanto en los superagentes de edad avanzada como en pares neurotípicos. Los métodos cuantitativos estereológicos confirmaron que, como grupo, los superagentes de edad avanzada presentan significativamente menos ovillos neurofibrilares en las cortezas rinales que sus pares con un nivel cognitivo promedio. Estos hallazgos llevaron a la conclusión de que existen al menos dos vías para el mantenimiento de la capacidad de memoria juvenil en cerebros envejecidos: la resistencia a la aparición de patología neurofibrilar y la resiliencia al impacto cognitivo de dicha patología. En esta línea de investigación, encontramos que el tamaño de las neuronas de la capa dos de la corteza entorrinal (que constituyen la principal fuente de información al hipocampo a través de la vía perforante) es mayor en los superagentes de edad avanzada. Esta característica podría hacer que la vía entorrinal-hipocampal sea constitutivamente más resistente a los cambios involutivos, incluida la degeneración neurofibrilar. Alternativamente, esta diferencia de tamaño podría indicar una plasticidad celular reactiva y constructiva que conduce a la resiliencia frente a la patología. Además, el análisis preliminar de biomarcadores plasmáticos reveló niveles más bajos de tau fosforilada en el residuo 181 (p-tau181) en los superagentes de edad avanzada, lo que concuerda con una menor degeneración neurofibrilar en estos individuos.
Las investigaciones sobre el cerebro de los superagentes de edad avanzada también han planteado interrogantes conceptuales relacionados con la interpretación de la clasificación de Braak. Este sistema de clasificación de la degeneración neurofibrilar domina la caracterización neuropatológica de la enfermedad de Alzheimer y su distinción del envejecimiento normal. La clasificación se basa en la densidad de ovillos neurofibrilares, en lugar de en la de neuronas viables residuales. Se observan ovillos neurofibrilares prominentes en el sector CA1 del hipocampo de un superagente de edad avanzada de 92 años. La tinción con violeta de cresilo de la misma área muestra una población mucho mayor de neuronas de aspecto normal. Clasificar esta muestra en la etapa II de Braak ignora las neuronas preservadas, que bien podrían desempeñar un papel decisivo en la función de la memoria en comparación con individuos neurotípicos que también podrían estar en la etapa II de Braak, pero con menos neuronas viables.
4.3 Sistema colinérgico del prosencéfalo basal
Los procesos computacionales de la corteza cerebral se basan en dos tipos de conexiones: las conexiones de canal, que unen una región cortical específica con otra región cortical o subcortical, y las conexiones de estado, que se originan en pequeños grupos de neuronas subcorticales e inervan toda la corteza cerebral. Este último grupo desempeña un papel fundamental en las funciones moduladoras relacionadas con la atención, la relación señal-ruido, el estado de ánimo, la emoción, la motivación, etc. Las neuronas del prosencéfalo basal proporcionan las conexiones de estado más importantes e inundan toda la corteza cerebral con una densa red de axones colinérgicos. Se cree que las vías colinérgicas ejercen una importante influencia moduladora sobre la atención y la memoria. Por ejemplo, se sabe que la escopolamina, un inhibidor colinérgico, afecta negativamente a la memoria. Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal también se encuentran entre las primeras en sufrir degeneración neurofibrilar durante el envejecimiento neurotípico y podrían explicar parcialmente el debilitamiento de la memoria en el envejecimiento normal. El número de estas neuronas se reduce significativamente en la enfermedad de Alzheimer y provoca una disminución de las proyecciones colinérgicas a la corteza cerebral. Por lo tanto, resulta muy interesante que las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal presentaran significativamente menos ovillos neurofibrilares en los superagentes de edad avanzada que en sus pares neurotípicos. Además, las anomalías axonales, como la dilatación o el engrosamiento, también parecían menos frecuentes en los superagentes de edad avanzada que en los controles neurotípicos.
En la corteza cerebral, la acetilcolina liberada por varicosidades presinápticas a lo largo de los axones colinérgicos contacta con neuronas corticales colinoceptivas a través de receptores muscarínicos y nicotínicos. Un subconjunto de estas neuronas colinoceptivas destaca por un contenido inusualmente alto de la enzima hidrolítica acetilcolinesterasa. Esta enzima finaliza la acción sináptica de la acetilcolina mediante la hidrólisis muy rápida del neurotransmisor. De hecho, los fármacos más utilizados para la enfermedad de Alzheimer ejercen sus efectos terapéuticos al inhibir la acetilcolinesterasa para potenciar el impacto postsináptico de la acetilcolina. Sorprendentemente, la densidad de estas neuronas ricas en acetilcolinesterasa fue significativamente menor en los superagers en comparación con los controles neurotípicos.46 Este hallazgo podría estar asociado con una degradación reducida de la acetilcolina en los superagers, lo que potencialmente aumentaría el impacto postsináptico de este neurotransmisor. Parece, por lo tanto, que la funcionalidad del sistema colinérgico cortical se ve potenciada en los superagentes de edad avanzada a nivel neuronal, axonal y sináptico. Aún no se ha determinado si esto es hereditario o adquirido mediante plasticidad reactiva. Una predicción derivada de estos hallazgos es que los superagentes de edad avanzada deberían ser más resistentes a los efectos de la escopolamina sobre la memoria.
4.4 Microglía
La microglía puede ser beneficiosa o perjudicial. Desempeña un papel importante en la promoción o el debilitamiento de la plasticidad al participar en la poda sináptica y estimular los procesos inflamatorios. La activación de la microglía en la sustancia blanca forma parte del envejecimiento fisiológico. Además, casi todas las enfermedades neurodegenerativas conocidas que causan demencia están asociadas con una intensa microgliosis. Por lo tanto, resulta bastante interesante que la microglía activada sea menos numerosa en la sustancia blanca de los superagentes de edad avanzada que en los cerebros neurotípicos. Asimismo, los hallazgos preliminares indican que la microglía aislada de la corteza de superagentes de edad avanzada presenta características únicas y diferentes tasas de proliferación en cultivo cuando se aísla de cerebros post mortem. Aún no se ha determinado el impacto de este fenómeno en la involución cortical.

5. CASO ILUSTRATIVO: UNA MUJER CON UNA VISIÓN SUPERIOR SEGUIDA DURANTE 25 AÑOS

Una mujer blanca diestra se inscribió en un estudio longitudinal del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Northwestern como participante neurotípica sana a los 60 años. A los 80 años, cumplía los criterios para ser considerada una persona con una visión supermayor. Tenía una maestría en trabajo social. Su historial médico incluía carcinoma basocelular, reemplazo de cadera e histerectomía. Le diagnosticaron cáncer en etapa avanzada y recibió quimioterapia, pero se detectaron metástasis 6 meses después. Posteriormente sufrió un accidente cerebrovascular isquémico y fue dada de alta a un centro de cuidados paliativos, donde falleció a los 84 años.
Hasta el momento del accidente cerebrovascular, era completamente independiente en su vida diaria y seguía muy involucrada en su comunidad. No tenía antecedentes de consumo significativo de alcohol, tabaco u otras sustancias. Los antecedentes familiares fueron significativos para la enfermedad de Parkinson en un progenitor que falleció a los 90 años. La puntuación de recuerdo diferido en la prueba RAVLT fue de 11/15 a los 67 años y también de 11/15 a los 82 años, 15 años después, edad en la que el límite neurotípico para la normalidad es de 5/15. A los 68 años, nombró correctamente el 93% de los objetos que se le mostraron, y el 88% a los 82 años, 14 años después. Su amplitud de dígitos inversos fue de 6 a los 70 años y de 7 a los 83 años, 13 años después.
En consonancia con esta estabilidad cognitiva y un rendimiento excepcionalmente alto, las imágenes de resonancia magnética estructural seriadas obtenidas durante las visitas de investigación no mostraron atrofia significativa ni cambios isquémicos. En particular, la amígdala y el hipocampo eran completamente normales, incluso para una persona joven. Su genotipo de apolipoproteína E (APOE) era ε3/ε3. En el examen post mortem, no había evidencia de atrofia macroscópica. Las inmunotinciones de p-tau de la corteza entorrinal y el hipocampo mostraron preovillos dispersos y escasos en la corteza entorrinal y el subcampo CA2 del hipocampo, consistentes con el estadio II de Braak (Figura 6B). El resto de la corteza cerebral estaba prácticamente libre de patología de p-tau. No había patología de Aβ apreciable. No había sinucleinopatía, proteinopatía de la proteína de unión al ADN TAR, ni astrogliopatía tau, todas las cuales se observan comúnmente en el cerebro senescente de individuos ancianos cognitivamente normales. La inspección del giro cingulado anterior reveló muchas neuronas de von Economo.

6. CONCLUSIONES

Durante los primeros 25 años del Programa de Superenvejecimiento de la Universidad Northwestern, demostramos que es posible identificar grupos de personas que, clínicamente, parecen haber evitado el deterioro de la memoria propio del envejecimiento normal y que presentan marcadores biológicos que las distinguen de quienes envejecen de forma normal. Estos superenvejecedores mantienen una buena morfología cerebral, tienden a ser sociables, parecen resistentes a la degeneración neurofibrilar y resilientes a sus consecuencias, poseen un sistema colinérgico más robusto, presentan mayor cantidad de neuronas de von Economo y menor actividad microglial inflamatoria en la sustancia blanca. Estas características comienzan a converger en un fenotipo clínico-biológico que puede investigarse en profundidad, con importantes implicaciones para esclarecer, por contraste, las presiones regresivas sobre el cerebro y la memoria durante lo que se considera un envejecimiento normal.
Como se mencionó anteriormente, el cerebro es un lugar donde se producen tanto neuroplasticidad constructiva como fenómenos erosivos. Las fuerzas constructivas son predominantes en las primeras etapas de la vida, pero se van perdiendo gradualmente.