LABORATORIO DE URGENCIAS

Metahemoglobinemia Grave Durante Migración Marítima

                                                                  Lucia Bernasconi M.D; Davide Lonati M.D; Alessandra Teresi MD; Francesco 
                                                                  D’Arca MD; Daniele Merli Ph.D; Martina Pes MS; Carlo A. Locatelli M.D; et al

                                                                                               N Engl J Med (Sept,2026);vol:395;10;395:983-991
                                                                                                                      DOI: 10.1056/NEJMoa260648

La ruta marítima del Mediterráneo central, que conecta principalmente Libia y Túnez con el sur de Italia, es una de las principales rutas migratorias marítimas hacia Europa y se ha asociado con el mayor número de muertes y desapariciones de migrantes reportadas en todo el mundo.
Los migrantes suelen pasar muchas horas o incluso días en embarcaciones sobrecargadas y en mal estado, donde el combustible puede derramarse y contaminar el agua de mar que se acumula en el suelo del barco, lo que resulta en un contacto dérmico prolongado. Se han descrito afecciones agudas, como la inhalación de hidrocarburos y quemaduras por combustible, en este contexto. Sin embargo, no se han reportado casos de metahemoglobinemia adquirida grave, una afección poco común pero potencialmente mortal, en el contexto de la migración marítima.
A partir de marzo de 2024, médicos en Lampedusa, Italia, un punto de llegada principal a lo largo de la ruta del Mediterráneo central, identificaron grupos de migrantes que presentaban metahemoglobinemia grave al desembarcar.
La recurrencia de estos casos sugirió una exposición compartida en este contexto. Llevamos a cabo una investigación clínica y toxicológica coordinada para caracterizar estos casos e identificar la causa subyacente.

MÉTODOS

Identificación de casos
Los primeros casos se identificaron en marzo de 2024 durante la evaluación clínica rutinaria de migrantes al desembarcar en el centro de atención médica de emergencia de Lampedusa, Italia. Se detectaron incidentalmente niveles elevados de metahemoglobina en un análisis de gases en sangre arterial con CO-oximetría (una prueba multiespectral que mide los tipos anormales de hemoglobina en la sangre, incluyendo carboxihemoglobina y metahemoglobina), lo que motivó la consulta con el Centro de Control de Intoxicaciones de Pavía (CCIP), un centro nacional de referencia en toxicología clínica.
Los primeros casos sirvieron como eventos centinela, dando inicio a una investigación coordinada a través del CCIP.
A medida que se identificaron más casos, se reconoció un patrón clínico recurrente y se incorporó progresivamente la evaluación específica al triaje al desembarcar y a la evaluación posterior. Los casos incluidos en esta investigación se identificaron entre marzo de 2024 y diciembre de 2025 a partir de solicitudes de consulta toxicológica al CCIP. Las solicitudes se originaron principalmente de médicos del centro de atención médica de emergencia de Lampedusa y de hospitales de referencia en Sicilia, además de algunas procedentes de otros puntos de llegada.
Se incluyeron en el estudio los migrantes que presentaron un nivel elevado de metahemoglobina detectado en la evaluación inicial tras el desembarque. Los casos se agruparon según la fecha de desembarque para evaluar la agrupación temporal.

Recopilación de datos
Se obtuvieron datos clínicos de los registros del PPCC, incluyendo datos de Lampedusa, otros puntos de desembarque y hospitales de referencia, con seguimiento cuando fue posible. Las variables incluyeron características demográficas, fecha de desembarque, características clínicas al momento de la presentación, nivel de metahemoglobina al momento de la presentación, tratamientos, complicaciones y resultados.

Aspectos clínicos
Se estableció la coordinación clínica entre el PPCC, los médicos de Lampedusa y los hospitales de referencia para facilitar la identificación y el manejo de los casos. El centro de salud de Lampedusa enfrentaba importantes limitaciones logísticas y de recursos, incluyendo capacidad de laboratorio limitada, falta de acceso a transfusiones de sangre y dependencia de un solo helicóptero para el traslado a los hospitales de referencia en Sicilia. En consecuencia, en Lampedusa se implementó un protocolo de manejo estandarizado basado en los niveles de metahemoglobina, la presencia de anemia y la gravedad clínica para guiar el tratamiento y priorizar los traslados.
El azul de metileno (un tratamiento para la metahemoglobinemia), que inicialmente no estaba disponible en Lampedusa, se almacenó posteriormente en el lugar.

Investigación toxicológica
El PPCC coordinó la obtención de muestras biológicas de un subgrupo de pacientes para identificar posibles agentes causales. Las muestras se obtuvieron en los hospitales de referencia entre 6 y 48 horas después del desembarque. El momento y la recolección dependieron de la viabilidad logística.
Los análisis incluyeron pruebas para agentes inorgánicos inductores de metahemoglobina (nitrito, nitrato, azida y perclorato, entre otros) y compuestos orgánicos, incluidas anilinas y metabolitos relacionados (p. ej., N-metilanilina, anilina, N-metil-p-aminofenol y p-aminofenol), así como derivados nitroaromáticos. Se realizaron mediciones cuantitativas mediante métodos toxicológicos validados, con una ampliación específica del panel analítico para incluir compuestos relevantes. Las investigaciones ambientales incluyeron el muestreo de aire de la bodega de un buque involucrado en un desembarque, con la medición de compuestos orgánicos volátiles y productos de combustión bajo diferentes condiciones del motor. Se analizó una muestra de combustible del mismo buque para detectar anilinas, derivados nitroaromáticos y compuestos relacionados.

Análisis estadístico
En este estudio se utilizó estadística descriptiva. Las variables continuas se presentan como medianas con rangos intercuartil o rangos, según corresponda, y las variables categóricas como recuentos y porcentajes.

RESULTADOS

Hallazgos clínicos
Se identificaron 82 pacientes con metahemoglobinemia, de los cuales 74 (90%) eran varones. La mediana de edad de los pacientes fue de 22,5 años (rango intercuartil: 19,5 a 28,0).

Ochenta pacientes fueron evaluados inicialmente en Lampedusa y dos en otros puntos de llegada. Los casos mostraron agrupamiento temporal, incluyendo múltiples casos en un mismo día y periodos con un mayor número de casos. El mayor grupo de casos se produjo durante un período de 4 días consecutivos (del 19 al 22 de octubre de 2025), con 21, 10, 3 y 7 casos notificados cada día. El nivel de metahemoglobina al momento de la presentación osciló entre 3,6 % y 68,0 %, con una mediana de 44,6 % (rango intercuartílico: 32,0 % a 55,7 %). Un total de 68 pacientes (83 %) presentaron un nivel del 25 % o superior, y 34 de los 79 pacientes (43 %) con valores cuantitativos registrados presentaron un nivel del 50 % o superior. En 3 pacientes, los niveles se notificaron únicamente como superiores al umbral del 30 %.
Entre los pacientes con datos disponibles, los síntomas más frecuentes al momento de la presentación fueron disnea y alteración del estado mental. Se documentaron indicios de exposición a combustible, incluyendo quemaduras cutáneas, un fuerte olor a gasolina o ambos, en 51 de 82 pacientes (62%). Un total de 74 de 82 pacientes (90%) recibieron azul de metileno intravenoso (a una dosis de 1 a 3 mg por kilogramo de peso corporal). De los 66 pacientes con recuentos de infusión documentados, 41 (62%) recibieron dosis múltiples (máximo, cinco dosis).
Tras la implementación del protocolo de manejo clínico, el azul de metileno estuvo disponible para su administración in situ en Lampedusa. De los 80 pacientes tratados en Lampedusa, 63 (79%) recibieron la dosis inicial in situ antes de su traslado.
Durante el mayor brote de casos, en octubre de 2025, se movilizaron suministros adicionales de azul de metileno de la Reserva Nacional Italiana de Antídotos, que normalmente cuenta con reservas para emergencias no convencionales, para garantizar un tratamiento oportuno.
En la hospitalización, la disponibilidad de datos clínicos fue variable y los denominadores difirieron entre las variables clínicas. La anemia hemolítica fue una complicación tardía frecuente, documentada en 38 pacientes y frecuentemente lo suficientemente grave como para requerir transfusión sanguínea. La anemia hemolítica generalmente no estaba presente en la evaluación inicial y se manifestaba durante el seguimiento clínico posterior, con mayor frecuencia entre 2 y 4 días después del desembarque, aunque también se observó una aparición más tardía, hasta el séptimo día. Se identificó deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en 16 de los 44 pacientes analizados; de estos, 13 presentaban evidencia de anemia hemolítica.
Se produjo ruptura esplénica en 4 pacientes, todos los cuales fueron sometidos a esplenectomía. La anemia hemolítica se había documentado antes del diagnóstico de ruptura esplénica en los 4 pacientes.
Se administraron terapias complementarias, incluyendo ácido ascórbico y N-acetilcisteína, en casos seleccionados. Dos pacientes fallecieron dentro de las 24 horas posteriores al desembarque.
Sus primeros niveles documentados de metahemoglobina fueron del 64,1 % y del 40,0 %. El paciente con el nivel más alto fue hallado en paro cardíaco durante las operaciones de rescate y falleció en un plazo de 12 horas.

Hallazgos toxicológicos y ambientales
Se realizaron análisis toxicológicos cuantitativos en a pacientes (48%) en múltiples eventos de desembarco. Se detectó N-metilanilina o compuestos relacionados en muestras de orina o sangre disponibles de 37 de los 39 pacientes (95%).
De los 37 pacientes con muestras de orina, 36 (97%) dieron positivo para N-metilanilina, anilina o metabolitos relacionados. El principal metabolito de la N-metilanilina, el N-metil-p-aminofenol, se detectó en muestras de los 36 pacientes, con una concentración urinaria media de 137 328 μg por gramo de creatinina (rango intercuartílico: 68 930 a 528 596; valor máximo observado: 1 052 534). Entre 38 pacientes con muestras de sangre, 14 (37%) dieron positivo para N-metilanilina o anilina. Los dos pacientes fallecidos presentaban algunas de las concentraciones sanguíneas más elevadas de N-metilanilina (4800 μg/L y 2540 μg/L).
No se identificaron otros agentes inductores de metahemoglobina. El muestreo de aire ambiental en la bodega de un buque involucrado en un desembarque reveló concentraciones elevadas de compuestos orgánicos volátiles relacionados con la gasolina, tanto con el motor encendido como apagado. El análisis del combustible mostró una concentración de N-metilanilina del 1,1%, con una concentración de anilina inferior al 0,05%.

DISCUSIÓN

Esta investigación identificó la exposición a N-metilanilina como la causa probable de metahemoglobinemia grave en migrantes rescatados a lo largo de la ruta marítima del Mediterráneo central. La recurrencia de metahemoglobinemia grave en la evaluación inicial tras el desembarque, con agrupamiento temporal y la participación de migrantes de diversos orígenes geográficos, sugirió una exposición compartida durante el tránsito marítimo. La evaluación clínica inicial no reveló ninguna causa aparente de metahemoglobinemia. La exposición a combustible fue el único hallazgo constante; sin embargo, no se sabe que la gasolina cause metahemoglobinemia, un factor que motivó una investigación más profunda.
Los análisis toxicológicos cuantitativos identificaron N-metilanilina en muestras biológicas, con un perfil de metabolitos consistente con su biotransformación esperada. Estudios experimentales indican que la N-metilanilina sufre metabolismo oxidativo mediante hidroxilación aromática a N-metil-p-aminofenol y mediante N-desmetilación a anilina, con posterior transformación a p-aminofenol. El N-metil-p-aminofenol, su principal metabolito, se detectó en casi todas las muestras de orina, un resultado que respalda una exposición compartida. Las concentraciones urinarias de N-metil-p-aminofenol alcanzaron aproximadamente 106 μg por gramo de creatinina, superando con creces los niveles notificados en estudios de biomonitorización de aminas aromáticas relacionadas y sus metabolitos, tanto en la población general como en entornos laborales. Este hallazgo indica una exposición sustancial a la N-metilanilina.
Las mediciones sanguíneas confirmaron absorción sistémica, con concentraciones de N-metilanilina de hasta 4800 μg por litro. En un caso documentado, un nivel de metahemoglobina del 35 % se asoció con una concentración sanguínea de anilina de 130 μg por litro; los niveles en nuestro estudio fueron notablemente superiores. Los distintos patrones analíticos observados en las muestras de sangre y orina probablemente reflejan el metabolismo y la eliminación esperados de la N-metilanilina, así como el momento de la toma de muestras biológicas. Dado que las muestras se obtuvieron entre 6 y 48 horas después de finalizar la exposición prolongada durante el tránsito marítimo, cabría esperar una disminución de las concentraciones sanguíneas de N-metilanilina junto con la excreción urinaria continua de sus metabolitos. Aunque las aminas aromáticas son causas reconocidas de metahemoglobinemia, la intoxicación aguda es poco común actualmente, y la exposición al combustible sugirió una fuente inesperada en los aditivos para combustible a base de anilina. Estos compuestos se han utilizado para aumentar el octanaje de la gasolina, y aunque su uso está restringido debido a preocupaciones sobre su toxicidad, se ha detectado N-metilanilina en gasolina adulterada.
El análisis de una muestra de combustible de una embarcación involucrada en un desembarco mostró la presencia de N-metilanilina, con solo trazas de anilina, un hallazgo que respalda su papel como principal fuente de exposición. En embarcaciones de migrantes sobrecargadas, el combustible puede filtrarse y acumularse en el agua de mar en el piso de la embarcación, lo que conlleva un contacto dérmico prolongado con agua de mar contaminada con combustible durante el tránsito marítimo. Dado que la N-metilanilina se absorbe fácilmente a través de la piel, este escenario de exposición probablemente explique los altos niveles sistémicos que observamos, que difícilmente se producirían en otros entornos.
La metahemoglobinemia al momento de la presentación indicó una intoxicación grave, potencialmente mortal, con más del 40 % de los pacientes presentando niveles del 50 % o superiores y recibiendo tratamiento urgente con azul de metileno. Los resultados en personas con metahemoglobinemia grave están influenciados por la edad, el estado clínico general y la enfermedad cardiovascular o hematológica subyacente, factores que aumentan la susceptibilidad a la hipoxia tisular. Por lo tanto, la edad predominantemente joven de los pacientes en este estudio puede haber contribuido a la supervivencia a pesar de la gravedad de la intoxicación. En este contexto de emergencia, no se disponía del estado de G6PD en el momento del tratamiento; aunque el azul de metileno puede precipitar la hemólisis en la deficiencia de G6PD, su uso sigue estando indicado en la metahemoglobinemia grave.
La anemia hemolítica se observó con frecuencia como una complicación tardía y a menudo se trató con transfusión; este hallazgo indica la importancia del seguimiento más allá de la fase aguda. El inicio de la anemia hemolítica, típicamente de 2 a 4 días después de la presentación, es consistente con informes previos de intoxicación por aminas aromáticas. Las aminas aromáticas son causas reconocidas de hemólisis incluso en ausencia de deficiencia de G6PD, y la capacidad antioxidante reducida en la deficiencia de G6PD puede aumentar la susceptibilidad a sus efectos hemolíticos, siendo el tratamiento con azul de metileno un posible factor contribuyente adicional. Sin embargo, los datos disponibles no permiten distinguir las contribuciones relativas de la exposición tóxica, la susceptibilidad genética y el tratamiento con antídotos. Estas observaciones resaltan el valor potencial de las pruebas rápidas de G6PD en el punto de atención en entornos prehospitalarios y de recepción marítima, particularmente para pacientes clínicamente estables con metahemoglobinemia menos grave, en quienes se pueden considerar tratamientos alternativos como el ácido ascórbico.
La migración a lo largo de la ruta del Mediterráneo central está marcada por conflictos, persecución, vulnerabilidad socioeconómica y un tránsito inseguro a través del norte de África. La dependencia de travesías marítimas irregulares puede obligar a viajar en condiciones peligrosas, creando circunstancias en las que pueden surgir riesgos toxicológicos inusuales e inesperados.
Las razones de aparente aparición reciente de metahemoglobinemia relacionada con N-metilanilina en este contexto siguen siendo inciertas. Entre las posibles explicaciones se incluyen cambios en la composición del combustible o prácticas regionales de adulteración del mismo, aunque los datos sobre la ocurrencia y la distribución geográfica de dichas prácticas son limitados. Si bien se han descrito previamente enfermedades relacionadas con el combustible, incluidas quemaduras químicas e intoxicaciones mortales por hidrocarburos, en migrantes que cruzan la ruta marítima del Mediterráneo central, no se habían reportado casos de metahemoglobinemia en este contexto.
El diagnóstico de metahemoglobinemia en este contexto es complejo. La cianosis cutánea puede ser menos evidente en pacientes con piel oscura; el análisis de gases en sangre con oximetría de pulso puede no estar disponible o ser difícil de obtener en entornos prehospitalarios o con recursos limitados; y la oximetría de pulso convencional no es fiable en casos de metahemoglobinemia.
En ausencia de una vigilancia toxicológica sistemática en este contexto, es posible que pequeños grupos de casos o casos aislados hayan pasado desapercibidos.

Este estudio presenta limitaciones.
La recopilación de datos evolucionó durante la investigación, y el contexto de emergencia y la coordinación entre múltiples centros limitaron la exhaustividad y el seguimiento. La identificación de casos no fue uniforme a lo largo del tiempo, y una mayor concienciación clínica probablemente condujo a una detección más frecuente con el paso del tiempo. No obstante, la coordinación centralizada a través del PPCC facilitó el reconocimiento de patrones clínicos y de exposición recurrentes en los distintos centros que, de otro modo, podrían haber pasado desapercibidos. Los análisis toxicológicos se realizaron en un subconjunto de pacientes, lo que refleja la disponibilidad de muestras y la creciente capacidad analítica.
Estos hallazgos identifican una causa de metahemoglobinemia grave y recurrente en migrantes que transitan por el Mediterráneo central, atribuible a la absorción cutánea de N-metilanilina proveniente de agua de mar contaminada con combustible durante el tránsito marítimo.
La metahemoglobinemia grave resultante suele ser mortal, por lo que su detección y tratamiento inmediatos con azul de metileno son cruciales, incluso en entornos de acogida con recursos limitados donde este antídoto puede no estar disponible de forma rutinaria.
Garantizar la disponibilidad de azul de metileno y la capacidad de diagnóstico de primera línea, incluyendo la oximetría de pulso y las pruebas rápidas de G6PD en el punto de atención, es esencial para mejorar los resultados en entornos de rescate prehospitalario y marítimo donde pueden presentarse condiciones de exposición similares.