LABORATORIO DE URGENCIAS

Brown Fat Transplants Could Reduce Metabolic Disease

Yu-Hua Tseng, Ph.D. (investigator in Joslin Diabetes Center's Section on Integrative Physiology and Metabolism)

                                                                        Science Translational Medicine - 2020

                                                                                Resumido por: Carmen Leitch

The Centers of Disease Control and Prevention (CDC) estimates that in 2018, obesity impacted about 42 percent of American adults.
People with obesity are at higher risk for many diseases: type 2 diabetes, coronary heart disease, stroke. They also tend to generally have a lower quality of life and a higher risk of death.
As of 2008, obesity was thought to cost the United States about $147 billion a year. All this makes obesity an intense focus of research studies.

Scientists are now learning more about how the different types of fat in the human body are involved in metabolic disease. It's known that brown fat cells work to burn energy, instead of storing it as white fat cells do.
If there was a way to add brown fat or convert white fat into brown fat it could help reduce the prevalence of obesity.
Researchers have now developed a way to genetically modify human white fat cells with CRISPR technology so they are more similar to brown fat cells. These HUMBLE (human brown-like) fat cells that generate heat instead of storing energy could then be transplanted into patients with obesity as a therapeutic.,
These newly-transplanted brown fat cells would then theoretically be able to reduce the levels of excess glucose and lipids in the blood, which is a characteristic of metabolic diseases like diabetes. People that are overweight or obese often have less beneficial brown fat, and the HUMBLE cells can help them overcome this problem.

The HUMBLE cells were made by using human white fat cells that are not fully differentiated; they are in a progenitor state and not in their final form. With CRISPR-Cas9, the researchers raised the expression of a gene called UCP1 to cause the progenitor white fat cells to become like brown fat cells.
The scientists transplanted these cells into a mouse model that lacked an immune system, reducing the likelihood of rejection, and the cells seemed to function like brown fat cells. Mice with the transplanted cells had greater sensitivity to insulin and were better at removing glucose from their blood, and they gained less weight than mice that had received transplanted white cells.

The scientists found that any health benefits were primarily due to transplanted cells to signaling to existing brown fat cells in the mice. "Cells in different tissues communicate with each other," Tseng said. "In this case, we found that our transplanted HUMBLE cells secrete a molecule called nitric oxide, which is carried by red blood cells to the endogenous brown cells and activates those cells.

This therapy is not ready for the clinic, but Tseng is hopeful that if it works in pre-clinical studies, it may one day be possible to apply this technique to individual patients. In that process, a small number of cells would be removed from a patient, isolated and modified, then returned to the patient as HUMBLE cells. Tseng's team is also interested in a more generally applicable and less costly approach. For example, it may be possible to use generic cells that are not removed from the patient, by coating them in a material that would protect them from the immune system.

Employing cell-based or gene therapies to treat obesity or type 2 diabetes used to be science fiction. Now scientific advances, such as CRISPR gene-editing technologies, will help us to improve the metabolism, the body weight, the quality of life, and the overall health of people with obesity and diabetes.

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Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estiman que en 2018, la obesidad afectó a alrededor del 42 por ciento de los adultos estadounidenses.
Las personas con obesidad tienen un mayor riesgo de padecer muchas enfermedades: diabetes tipo 2, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular. También tienden a tener generalmente una menor calidad de vida y un mayor riesgo de muerte.
En 2008, se pensaba que la obesidad costaba a los Estados Unidos unos 147.000 millones de dólares al año. Todo esto hace que la obesidad sea un foco intenso de estudios de investigación.

Los científicos ahora están aprendiendo más acerca de cómo los diferentes tipos de grasa en el cuerpo humano están involucrados en la enfermedad metabólica. Se sabe que las células de grasa marrón trabajan para quemar energía, en lugar de almacenarla como lo hacen las células de grasa blanca.
Si hubiera una manera de añadir grasa marrón o convertir la grasa blanca en grasa marrón podría ayudar a reducir la prevalencia de la obesidad.
Los investigadores ahora han desarrollado una manera de modificar genéticamente las células de grasa blanca humana con tecnología CRISPR para que sean más similares a las células de grasa marrón. Estas humildes células grasas (similares a los marrones humanos) que generan calor en lugar de almacenar energía podrían ser trasplantadas a pacientes con obesidad como terapia.,
Estas células de grasa marrón recién trasplantadas teóricamente serían capaces de reducir los niveles de exceso de glucosa y lípidos en la sangre, que es una característica de enfermedades metabólicas como la diabetes. Las personas con sobrepeso u obesidad a menudo tienen menos grasa marrón beneficiosa, y las células HUMBLE pueden ayudarles a superar este problema.

Las células HUMBLE fueron hechas mediante el uso de células de grasa blanca humana que no están completamente diferenciadas; están en un estado progenitor y no en su forma final. Con CRISPR-Cas9, los investigadores elevaron la expresión de un gen llamado UCP1 para hacer que las células de grasa blanca progenitoras se convirtieran en células de grasa marrón.
Los científicos trasplantaron estas células en un modelo de ratón que carecía de un sistema inmunitario, reduciendo la probabilidad de rechazo, y las células parecían funcionar como células de grasa marrón. Los ratones con las células trasplantadas tenían mayor sensibilidad a la insulina y eran mejores para eliminar la glucosa de su sangre, y ganaban menos peso que los ratones que habían recibido células blancas trasplantadas.

Los científicos encontraron que cualquier beneficio para la salud se debía principalmente a las células trasplantadas a la señalización a las células de grasa marrón existentes en los ratones. "Las células en diferentes tejidos se comunican entre sí", dijo Tseng. "En este caso, encontramos que nuestras células HUMBLE trasplantadas secretan una molécula llamada óxido nítrico, que es transportada por glóbulos rojos a las células marrones endógenas y activa esas células.

 Esta terapia no está lista para la clínica, pero Tseng tiene la esperanza de que si funciona en estudios preclínicos, algún día puede ser posible aplicar esta técnica a pacientes individuales. En ese proceso, un pequeño número de células serían removidas de un paciente, aisladas y modificadas, y luego devueltas al paciente como células HUMBLE. El equipo de Tseng también está interesado en un enfoque más generalmente aplicable y menos costoso. Por ejemplo, puede ser posible utilizar células genéricas que no se eliminan del paciente, cubriéndolas en un material que las protegería del sistema inmunitario.

El empleo de terapias celulares o génicas para tratar la obesidad o la diabetes tipo 2 solía ser ciencia ficción. Ahora los avances científicos, como las tecnologías de edición de genes CRISPR, nos ayudarán a mejorar el metabolismo, el peso corporal, la calidad de vida y la salud general de las personas con obesidad y diabetes.