Miscelaneas

Buenos Aires 01 de Febrero del 2021

Chronic Infections Outsmart the Immune System / Las Infecciones Crónicas Burlan al Sistema Inmunitario

 

Chronic Infections Outsmart the Immune System

 

                                                   Dr. Simona Stager (the Institute National de la Recherche Scientifique)

                                                                                 Cells Reports - 2018

 

Many chronic infections evade the immune system’s defenses so that it can remain comfortably in the host mooching off our bodies.

The parasite that causes visceral leishmaniasis, also known as kala-azar or black fever, escapes the host’s defenses. Visceral leishmaniasis, a potentially lethal chronic disease, is the second leading cause of death by parasitic infection. It is caused by the Leishmania species of protozoan parasite and transmitted to humans by the bites of female sandflies.
In 2015 the World Health Organization (WHO) reported 300,000 estimated annual cases with over 20,000 deaths each year due to visceral leishmaniasis. Of these cases, 90% were reported to occur in six countries: Bangladesh, Brazil, Ethiopia, India, South Sudan and Sudan.

Onset can be chronic or acute, with incubation of weeks to months, and it affects internal organs such as the spleen, liver, and bone marrow.

Interferon-gamma, or type II interferon, is a cytokine essential to innate and adaptive immunity against infections. Interferon-gamma has immunostimulatory and immunomodulatory effects and is produced by natural killer cells in the innate response and T cells CD4 and CD8 during the adaptive immune response. During visceral leishmaniasis, CD4 T cells expressing interferon-gamma appear later in infection and in smaller numbers than expected. The lack of T cells is due to the protective cells dying. This phenomenon identified transcription factors, proteins that modulate the activity of one or more genes, that were present but unusual for CD4 T cells. The specific transcription factor detected, IRF-5, is known for its role in innate immunity but not CD4 T cells.

The study of IRF-5 showed that it leads CD4 cells to self-destruct due to tissue destruction. Previously unknown signals in CD4 cells are activated when tissue is destroyed, causing them to die following a series of reactions that are not fully understood. The mechanism behind this signaling begins with Toll-like Receptor 7 (TLR7), which is usually activated in innate immune cells when a pathogen is recognized. During chronic inflammation cellular residues present after tissue destruction activates TLR7 in CD4 cells. This activation leads to expression of IRF-5, which then increases expression of Death Receptor 5 (DR5) and caspase 8, which leads to cell death. The white blood cells involved in the attack are eliminated by the biological process of the host and not the parasite, allowing the parasite to be protected and sustain a chronic infection.

This mechanism may play a role with other diseases that lead to chronic infection and inflammation.
The newly discovered link between chronic inflammation induction of CD4 T cell death by the TLR7 and IRF-5 pathways could lead to new treatment options.

A better understanding of this work and the cellular activity induced by IRF-5 in immune cells could reveal new therapeutic targets for visceral leishmaniasis and other chronic inflammatory diseases.


   ________________________________________________________________________________


Muchas infecciones crónicas evaden las defensas del sistema inmunitario para que pueda permanecer cómodamente en el huésped que se aleja de nuestros cuerpos.

El parásito que causa leishmaniasis visceral, también conocida como kala-azar o fiebre negra, escapa de las defensas del anfitrión. La leishmaniasis visceral, una enfermedad crónica potencialmente letal, es la segunda causa de muerte por infección parasitaria. Es causada por las especies leishmania de parásito protozoano y transmitida a los seres humanos por las picaduras de moscas de arena hembra.
En 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó de 300.000 casos anuales estimados con más de 20.000 muertes cada año debido a la leishmaniasis visceral. De estos casos, el 90% se notificaron en seis países: Bangladesh, Brasil, Etiopía, India, Sudán del Sur y Sudán.

La aparición puede ser crónica o aguda, con incubación de semanas a meses y afecta órganos internos como el bazo, el hígado y la médula ósea.

Interferón-gamma, o interferón tipo II, es una citoquina esencial para innato y la inmunidad adaptativa contra infecciones. Interferón-gamma tiene efectos inmunoestimulantes e inmunomoduladores y es producido por células asesinas naturales en la respuesta innata y células T CD4 y CD8 durante la respuesta inmune adaptativa. Durante la leishmaniasis visceral, las células T CD4 que expresan interferón-gamma aparecen más tarde en la infección y en un número menor de lo esperado. La falta de células T se debe a la muerte de las células protectoras. Este fenómeno identificó factores de transcripción, proteínas que modulan la actividad de uno o más genes, que estaban presentes pero inusuales para las células CD4 T. El factor de transcripción específico detectado, IRF-5, es conocido por su papel en la inmunidad innata, pero no en las células CD4 T.

El estudio del IRF-5 mostró que lleva a las células CD4 a autodestruirse debido a la destrucción de tejidos. Las señales previamente desconocidas en las células CD4 se activan cuando se destruye el tejido, lo que hace que mueran después de una serie de reacciones que no se entienden completamente. El mecanismo detrás de esta señalización comienza con toll-like Receptor 7 (TLR7), que generalmente se activa en células inmunes innatas cuando se reconoce un patógeno. Durante la inflamación crónica residuos celulares presentes después de la destrucción del tejido activa TLR7 en células CD4. Esta activación conduce a la expresión de IRF-5, que luego aumenta la expresión del receptor de la muerte 5 (DR5) y la caspasa 8, que conduce a la muerte celular. Los glóbulos blancos involucrados en el ataque son eliminados por el proceso biológico del huésped y no por el parásito, permitiendo que el parásito sea protegido y sostenga una infección crónica.

Este mecanismo puede desempeñar un papel con otras enfermedades que conducen a la infección crónica y la inflamación.
El vínculo recién descubierto entre la inducción crónica de inflamación de la muerte celular CD4 T por las vías TLR7 e IRF-5 podría conducir a nuevas opciones de tratamiento.

Una mejor comprensión de este trabajo y la actividad celular inducida por irf-5 en las células inmunes podría revelar nuevas dianas terapéuticas para la leishmaniasis visceral y otras enfermedades inflamatorias crónicas.