Miscelaneas

Buenos Aires 01 de Noviembre del 2021

Dímero-D - Fundamental en Prevención del Tromboembolismo Venoso en Pacientes Anticoagulados / D-Dimer - Key Role in the Prevention of Venous Thromboembolism in Anticoagulated Patients

 


Dímero-D - Papel Fundamental en Prevención del Tromboembolismo Venoso en Pacientes Anticoagulados

 

                                         Dr. Matteo Nicola Dario Di Minno (Universidad Federico II de Nápoles)

                                                                Eur J Intern Med. 2021; 89:39-47.


                                                Resumido por: Sociedad Argentina de Terapia Intensiva

 

Una revisión sistemática con metaanálisis y metarregresiones elaborada por un grupo de especialistas italianos permite concluir que la positividad del dímero-D tras la terapia anticoagulante oral (TAO) identifica los pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) con un mayor riesgo de recurrencia. Además, permite obtener una mejor precisión diagnóstica en pacientes con los denominados eventos provocados (aquellos que ocurren asociados a factores de riesgo desencadenantes). Para ello, ha analizado 26 estudios que incluyen 10.725 pacientes con TEV, y ha calculado la sensibilidad combinada, la especificidad, el cociente de probabilidad positivo y negativo y la curva ROC.

La edad media de la población estudiada es 61,9 años (rango: 47,5-74 años) y el 49,9% son hombres (rango: 39,8%-59,5%). La duración media de TAO después de TEV es de 8,7 meses (rango: 5-18,8 meses) con un seguimiento de 25,8 meses (rango: 3-6 meses).
Los resultados demuestran que el riesgo absoluto de recurrencia es del 16,1% (IC del 95%: 13,2% -19,5%) entre 4.049 pacientes con un dímero-D positivo y 7,4% (IC del 95%: 6%-9%) en 6.676 controles (OR: 2,1, IC del 95%: 1,7-2,8, p < 0,001), con un riesgo atribuible del 54%.
La heterogeneidad entre los estudios es significativa (I2: 61,9, p: < 0,001) y no se redujo por la exclusión de un estudio a la vez. Se repetió el análisis tras excluir los dos estudios retrospectivos y los hallazgos se confirman: odds ratio (OR): 2,0, IC del 95%: 1,6-2,6, < 0,001; I2:60,4%, p:<0,001 ). De igual forma, al excluir los estudios de baja calidad según la escala de Newcastle-Ottawa (NOS, por sus siglas en inglés), se obtiene una OR de 2,3 (IC del 95%: 1,9-2,9; p: < 0,001; I2: 41,9%, p: 0,036) en la asociación entre dímero-D positivo y TEV recurrente.

En los casos de dímero-D positivo, la TAO se ha reanudado en el 28,2% de los pacientes (rango: 0%-100%). En el análisis de 10 estudios en los que no se reanudó la TAO en ningún caso, se observa que el riesgo absoluto de TEV recurrente es del 18,9% (IC del 95%: 16%-22,2%) en los pacientes con dímero-D positivo y del 9,6% (IC del 95%: 8,3%-10,9%) en controles (OR: 2,5, IC del 95%: 1,8-3,5, p < 0,001; I2: 55,2, p: 0,017), con un riesgo atribuible del 49,2%. El análisis de metarregresión concluye que la tasa de reanudación de TAO tras la evidencia de positividad del dímero-D está inversamente asociado con la recurrencia de TEV (Z Score: -3,91, p: <0,001).

La curva ROC de la asociación entre el dímero-D positivo y la recurrencia presenta una área bajo la curva (AUC) diagnóstico de 63,8 (IC del 95%: 60,3-67,4), con una sensibilidad combinada del 54,3% (IC del 95%: 51,3%-57,3%), especificidad del 64,2% (IC del 95%: 63,2-65,1), cociente de probabilidad positivo de 1,53 (IC del 95%: 1,37-1,72) y cociente de probabilidad negativo de 0,71 (IC del 95%: 0,60-0,84).

TEV provocada o no provocada

La investigación determina una OR para la recurrencia de TEV de 3,1 (IC del 95%: 1,9-5, p < 0,001) en estudios sobre TEV provocado y 1,8 (IC del 95%: 1,3-2,4, < 0,001) para TEV no provocado. Es decir, un análisis de metarregresión demuestra que la diferencia en la recurrencia de TEV entre los pacientes con dímero-D positivo y los controles se asocia directamente con la prevalencia de TEV provocado.

Los análisis de subgrupos y la metarregresión sugieren que un dímero-D positivo puede tener una mayor capacidad discriminatoria para los pacientes con eventos provocados, confirmada por mejores índices de diagnóstico agrupados de recurrencia y un AUC de diagnóstico de 70,6 (IC del 95%: 63,8-77,4) en TEV provocada y de 61,8 (IC del 95%: 58,4-65,2) en TEV no provocada.
En ausencia de factores de riesgo transitorios (cirugía, inmovilización, embarazo) o persistentes (cáncer), la TEV se define como no provocada y generalmente se considera de alto riesgo de recurrencia, por lo que requiere anticoagulación a largo plazo. Por el contrario, el riesgo de recurrencia se considera más bajo en los pacientes con una TEV provocada. Por tanto, la anticoagulación de tres meses generalmente es recomendable en este entorno clínico, ya que el beneficio de un tratamiento más prolongado se compensaría con el riesgo de hemorragia.

Heterogeneidad y distintos valores de cortes

Entre las limitaciones a destacar, considerando que los metaanálisis se elaboran con datos agregados, el enfoque multivariado puede favorecer el ajuste de algunos factores de confusión demográficos y clínicos, por lo que hay que tener cuidado con la interpretación de los resultados. Además, la heterogeneidad entre los estudios es significativa en general, sin embargo, todos los resultados se confirman sustancialmente al realizar análisis de subgrupos y de sensibilidad adecuados. Al mismo tiempo, debe tenerse en cuenta que en diferentes estudios incluidos en el metaanálisis se han utilizado diferentes ensayos de dímero-D con distintos valores de cortes, por lo que hay que tener precaución al comparar dos o más métodos de dímero-D, ya que pueden tener un rendimiento diferente.

La positividad del dímero-D tras la anticoagulación puede identificar los pacientes con TEV con mayor riesgo de recurrencia, con una mejor capacidad discriminatoria para los eventos provocados. También subraya la “necesidad de ensayos controlados aleatorizados dirigidos a definir estrategias de estimación del riesgo más refinadas después de un primer episodio de TEV con el fin de orientar las decisiones sobre  

El dímero-D puede desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de nuevas estrategias de predicción que permitan enfoques de prevención secundaria individualizados. Además, teniendo en cuenta los diferentes riesgos de recurrencia, recomienda encarecidamente una evaluación separada para eventos provocados y no provocados.


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A systematic review with meta-analysis and meta-regressions by a group of Italian specialists concludes that D-dimer positivity after oral anticoagulant therapy (OAT) identifies patients with venous thromboembolism (VTE) at increased risk of recurrence. In addition, it allows better diagnostic accuracy to be obtained in patients with so-called triggered events (those occurring in association with triggering risk factors). To this end, it has analyzed 26 studies including 10,725 patients with VTE, and has calculated the combined sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratio and ROC curve.

The mean age of the study population is 61.9 years (range: 47.5-74 years) and 49.9% are men (range: 39.8%-59.5%). The mean duration of OAT after VTE is 8.7 months (range: 5-18.8 months) with a follow-up of 25.8 months (range: 3-6 months).
The results demonstrate that the absolute risk of recurrence is 16.1% (95% CI: 13.2%-19.5%) among 4,049 patients with a positive D-dimer and 7.4% (95% CI: 6%-9%) in 6,676 controls (OR: 2.1, 95% CI: 1.7-2.8, p < 0.001), with an attributable risk of 54%. Heterogeneity between studies is significant (I2: 61.9, p: < 0.001) and was not reduced by the exclusion of one study at a time. The analysis was repeated after excluding the two retrospective studies and the findings are confirmed: odds ratio (OR): 2.0, 95% CI: 1.6-2.6, p < 0.001; I2: 60.4%, p: <0.001). Similarly, when excluding low-quality studies according to the Newcastle-Ottawa Scale (NOS), an OR of 2.3 (95% CI: 1.9-2.9, p: <0.001; I2: 41.9%, p: 0.036) was obtained for the association between positive D-dimer and recurrent VTE.

In D-dimer-positive cases, OAT was resumed in 28.2% of patients (range: 0%-100%). In the analysis of 10 studies in which OAT was not resumed in any case, the absolute risk of recurrent VTE is observed to be 18.9% (95% CI: 16%-22.2%) in D-dimer-positive patients and 9.6% (95% CI: 8.3%-10.9%) in controls (OR: 2.5, 95% CI: 1.8-3.5, p < 0.001; I2: 55.2, p: 0.017), with an attributable risk of 49.2%. Meta-regression analysis concludes that the rate of OAT resumption after evidence of D-dimer positivity is inversely associated with VTE recurrence (Z Score: -3.91, p: <0.001).

The ROC curve for the association between positive D-dimer and recurrence has a diagnostic area under the curve (AUC) of 63.8 (95% CI: 60.3-67.4), with a pooled sensitivity of 54.3% (95% CI: 51.3%-57.3%), specificity of 64.2% (95% CI: 63.2-65.1), positive likelihood ratio of 1.53 (95% CI: 1.37-1.72) and negative likelihood ratio of 0.71 (95% CI: 0.60-0.84)

Provoked or unprovoked VTE

Research determines an OR for VTE recurrence of 3.1 (95% CI: 1.9-5, p < 0.001) in studies on provoked VTE and 1.8 (95% CI: 1.3-2.4, p < 0.001) for unprovoked VTE. That is, a meta-regression analysis demonstrates that the difference in VTE recurrence between D-dimer-positive patients and controls is directly associated with the prevalence of provoked VTE.

Subgroup analyses and meta-regression suggest that a positive D-dimer may have a higher discriminatory ability for patients with provoked events, confirmed by better pooled diagnostic rates of recurrence and a diagnostic AUC of 70.6 (95% CI 63.8-77.4) in provoked VTE and 61.8 (95% CI 58.4-65.2) in unprovoked VTE.
In the absence of transient (surgery, immobilization, pregnancy) or persistent (cancer) risk factors, VTE is defined as unprovoked and is generally considered to be at high risk of recurrence, requiring long-term anticoagulation. In contrast, the risk of recurrence is considered lower in patients with a provoked VTE. Therefore, 3-month anticoagulation is generally recommended in this clinical setting, as the benefit of longer treatment would be offset by the risk of bleeding.

Heterogeneity and different cutoff values

Among the limitations to note, considering that meta-analyses are elaborated with aggregated data, the multivariate approach may favor the adjustment of some demographic and clinical confounders, so care must be taken with the interpretation of the results. In addition, heterogeneity between studies is significant in general, however, all results are substantially confirmed by performing appropriate subgroup and sensitivity analyses. At the same time, it should be noted that different D-dimer assays with different cutoff values have been used in different studies included in the meta-analysis, so caution should be exercised when comparing two or more D-dimer methods, as they may perform differently.

D-dimer positivity after anticoagulation may identify VTE patients at higher risk of recurrence, with better discriminatory ability for provoked events. It also underscores the "need for randomized controlled trials aimed at defining more refined risk estimation strategies after a first episode of VTE in order to guide decisions about 

D-dimer may play a pivotal role in the development of new predictive strategies to enable individualized secondary prevention approaches. Furthermore, taking into account the different risks of recurrence, it strongly recommends a separate assessment for provoked and unprovoked events.