Miscelaneas

Buenos Aires 01 de Agosto del 2022

Research Links ALS to the Microbiome / Investigación Vincula ELA con Microbioma

 

 Research Links ALS to the Microbiome

 

                                                          Kevin Eggan (Harvard professor of stem cell and regenerative biology)
                                                          Aaron Burberry (post doctoral fellow)

 

                                                                                 Nature – May 2020

                                                                           Resumido por: Carmen Leitch

 

Many organisms including humans rely on a community of gut microbes to aid in metabolism and nutrient absorption. These microbiomes have also been shown to be closely related to human health and disease.
Last year, researchers were able to slow disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) by eradicating their microbiomes and then exposing the mice to a particular strain of microbe.
Now scientists have identified a connection between the gut microbiome and a genetic mutation that is commonly found in ALS patients. When the investigators altered the gut microbiomes of mice that carried this mutation with fecal transplants or antibiotics, they were able to improve the symptoms of the disease. This work, may help explain why only some people that carry this genetic mutation end up developing the disease.

Our study focused on the most commonly mutated gene in patients with ALS. We made the remarkable discovery that the same mouse model -- with identical genetics -- had substantially different health outcomes at our different lab facilities. We traced the different outcomes to distinct gut microbial communities in these mice, and now have an intriguing hypothesis for why some individuals carrying this mutation develop ALS while others do not.
The ALS mouse strain that carries the common ALS-linked mutation was engineered at Harvard. These mice have an overactive immune system, and multi-system inflammation shortens their lifespan. The same model was developed at the Broad Institute, but they had very different health outcomes.
Many of the inflammatory characteristics that we observed consistently and repeatedly in our Harvard facility mice weren't present in the Broad facility mice. Even more strikingly, the Broad facility mice survived into old age.These observations sparked our endeavor to understand what about the two different environments could be contributing to these different outcomes.
We looked to the gut microbiome for an explanation. We can assess the microbial population of an organism's gut by sequencing the genetic material in fecal samples. In this study and we identified specific microbial strains that were present in the mice at Harvard but weren't in the Broad mice. At this point, we reached out to the broader scientific community, because many different groups have studied the same genetic mouse model and observed different outcomes.We collected microbiome samples from different labs and sequenced them. At institutions hundreds of miles apart, very similar gut microbes correlated with the extent of disease in these mice.

The inflammation in the Harvard facility mice was reduced by giving them fecal transplants from the Broad mice or antibiotics. This study showed that the gut microbiome impacts the severity of ALS, and even whether or not people with a specific genetic mutation will develop the disease, a related disorder called frontotemporal dementia, or remain asymptomatic. It may also aid in the development of therapeutics.

Our study provides new insights into the mechanisms underlying ALS, including how the most common ALS genetic mutation contributes to neural inflammation. The gut-brain axis has been implicated in a range of neurological conditions, including Parkinson's disease and Alzheimer's disease. Our results add weight to the importance of this connection.

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Muchos organismos, incluidos los humanos, dependen de una comunidad de microbios intestinales para ayudar en el metabolismo y la absorción de nutrientes. También se ha demostrado que estos microbiomas están estrechamente relacionados con la salud y las enfermedades humanas.
El año pasado, los investigadores pudieron retrasar la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) al erradicar sus microbiomas y luego exponer a los ratones a una cepa particular de microbio.
Ahora, los científicos han identificado una conexión entre el microbioma intestinal y una mutación genética que se encuentra comúnmente en pacientes con ELA. Cuando los investigadores alteraron los microbiomas intestinales de ratones que portaban esta mutación con trasplantes fecales o antibióticos, pudieron mejorar los síntomas de la enfermedad. Este trabajo puede ayudar a explicar por qué solo algunas personas que portan esta mutación genética terminan desarrollando la enfermedad.

Nuestro estudio se centró en el gen mutado con mayor frecuencia en pacientes con ELA. Hicimos el notable descubrimiento de que el mismo modelo de ratón, con genética idéntica, tenía resultados de salud sustancialmente diferentes en nuestras diferentes instalaciones de laboratorio. Rastreamos los diferentes resultados hasta comunidades microbianas intestinales distintas en estos ratones, y ahora tenemos una hipótesis intrigante de por qué algunas personas que portan esta mutación desarrollan ELA mientras que otras no.
La cepa de ratón ALS que porta la mutación común ligada a ALS fue diseñada en Harvard. Estos ratones tienen un sistema inmunitario hiperactivo y la inflamación multisistémica acorta su vida útil. El mismo modelo se desarrolló en el Instituto Broad, pero tuvieron resultados de salud muy diferentes.
Muchas de las características inflamatorias que observamos consistente y repetidamente en los ratones de nuestras instalaciones de Harvard no estaban presentes en los ratones de las instalaciones de Broad. Aún más sorprendente, los ratones de las instalaciones de Broad sobrevivieron hasta la vejez. Estas observaciones impulsaron nuestro esfuerzo por comprender qué podría estar contribuyendo los dos entornos diferentes a estos resultados diferentes.
Buscamos una explicación en el microbioma intestinal. Podemos evaluar la población microbiana del intestino de un organismo mediante la secuenciación del material genético en muestras fecales. En este estudio identificamos cepas microbianas específicas que estaban presentes en los ratones de Harvard pero no en los ratones Broad. En este punto, nos acercamos a la comunidad científica en general, porque muchos grupos diferentes estudiaron el mismo modelo genético de ratón y observaron diferentes resultados. Recolectamos muestras de microbioma de diferentes laboratorios y las secuenciamos. En instituciones a cientos de millas de distancia, microbios intestinales muy similares se correlacionaron con la extensión de la enfermedad en estos ratones.

La inflamación en los ratones de las instalaciones de Harvard se redujo dándoles trasplantes fecales de los ratones Broad o antibióticos. Este estudio mostró que el microbioma intestinal afecta la gravedad de la ELA, e incluso si las personas con una mutación genética específica desarrollarán o no la enfermedad, un trastorno relacionado llamado demencia frontotemporal, o permanecerán asintomáticas. También puede ayudar en el desarrollo de tratamientos.

Nuestro estudio proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes a la ELA, incluida la forma en que la mutación genética de la ELA más común contribuye a la inflamación neural. El eje intestino-cerebro se ha implicado en una variedad de afecciones neurológicas, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados añaden peso a la importancia de esta conexión.