Buenos Aires 01 de Agosto del 2022

Zika Virus Infections and Brain Damage / Infecciones por Virus Zika y Daño Cerebral


Zika Virus Infections and Brain Damage


                          Ann Chahroudi, M.D., Ph.D (Professor at the Center for Childhood Infections and Vaccines,                                                                                       Children's Healthcare of Atlanta and Emory University)            
                          Jessica Raper, Ph.D.(first author of the study, research assistant at Yerkes National Primate
                                                                         Research Center)


                                                                                              Nature Communications – May – 2020

                                                                                              Resumido por: Carmen Leitch


Zika virus (ZIKV) is a neurotropic flavivirus that was first isolated in 1947 from rhesus macaques (RMs) in Uganda and then from humans in 1952. As of May 2019, ZIKV had infected individuals in 89 countries and territories, including the United States. ZIKV is transmitted primarily by the bite of an Aedes genus mosquito, but also through sexual contact, blood transfusion, organ transplantation, and from mother to fetus during gestation. While the majority of ZIKV infections in adults are either asymptomatic or result in mild symptoms, ZIKV is associated with severe birth defects when women are infected during pregnancy. The passage of ZIKV into the brain and its ability to infect human cortical neural progenitor cells induces neuropathological changes that have been reported since the late 1950s. However, it was not until the 2015–2016 outbreak of ZIKV in Brazil that the link to microcephaly was first established, leading to the declaration of a global health emergency. Congenital infection with ZIKV occurs throughout gestation with resultant microcephaly and other brain malformations that are thought to be the consequence of ZIKV infection of neural progenitor cells as well as activation of innate immune responses. Congenital ZIKV syndrome is a pattern of birth defects that includes severe microcephaly, thinning of the cerebral cortex with subcortical calcifications, macular scarring and retinal mottling, congenital contractures, and hypertonicity. Infants born with this syndrome can develop seizures, hearing and vision problems, feeding difficulties, and gross motor abnormalities. Several reports have documented the postnatal onset of microcephaly, neurologic dysfunction, and neurodevelopmental abnormalities in infants infected prenatally but without overt symptoms at birth. A recent follow-up of 216 toddlers with prenatal ZIKV exposure reported microcephaly in only 3.7% cases, yet despite no signs of congenital ZIKV syndrome 40.4% had below average scores on the Bayley-III neurodevelopmental evaluation. Together these studies highlight the potential of ZIKV to cause ongoing damage in the postnatal period.

Infants and children can also acquire ZIKV infection postnatally through mosquito bites and possibly breast milk. As ZIKV has adapted to persistent endemic transmission4, continued exposures of the young are likely, evidenced by 9% of children aged 1–4 years testing ZIKV seropositive in Indonesia. There have been conflicting reports on the neurologic complications and neurodevelopmental outcomes of children exposed to ZIKV in the peripartum and postnatal periods. Studies with large numbers of cases have yet to be published, while research in animal models suggest that ZIKV infection during the postnatal period may also have a deleterious impact on development. In infant RMs that postnatal infection with ZIKV disseminates to the central and peripheral nervous systems with histologic features in the post-mortem brain similar to prenatal ZIKV infection. Despite clearance of virus from blood after 7 days, brain structural and functional anomalies were detected up to 6 months after postnatal infection, including ventriculomegaly, blunted hippocampal growth, and weaker amygdala–hippocampus functional connectivity (FC) compared to uninfected infants. Further, the altered FC between these brain limbic structures was associated with atypical behavioral responses. Yet, little is known about the longer-term consequences of postnatal ZIKV infection on brain and behavior. Given the quick clearance of ZIKV in the periphery and the considerable protracted development of the primate brain, there is considerable opportunity for plasticity and compensation of function.

Zika infections don't usually cause symptoms. However, if a pregnant woman is infected with the virus her fetus is at risk for severe birth defects including microcephaly. Scientists have now learned that infants that are infected with Zika virus soon after birth are at risk for long term behavioral problems and brain impairment, including dysfunction and structural abnormalities
Researchers have shown the devastating damage Zika virus causes to a fetus, but we had questions about what happens to the developing brain of a young child who gets infected by Zika. Our pilot study in nonhuman primates provides clues that Zika virus infection during the early postnatal period can have long-lasting impact on how the brain develops and works, and how this scenario has the potential to impact child behavior."

This work was conducted in a rhesus monkey model. It tracked four rhesus infants during a Zika infection that occurred from one month to one year of age, which is the human equivalent of four to five years 

The postnatal Zika virus infections caused problems with memory function and significant behavioral changes. Social interactions decreased and emotional reactions increased. There were also some movement problems. MRIs revealed structural and functional changes in the brain that are indicative of neurological problems.
The findings demonstrate neurodevelopmental changes detected at three and six months of age are persistent.. This is significant because it gives healthcare providers a better understanding of possible complications of Zika beyond infection during pregnancy and into the first years of life."

There are probably enough similarities between the development of human and nonhuman primate brains to make this research relevant to people. The infant brain has a tremendous capacity for healing, but the persistent problems caused by Zika in the primates suggest that it's dangerous for infants to be exposed to the virus.

The results shed light on potential outcomes of human infants infected with Zika virus after birth and provide a platform to test treatments to alleviate long-term neurologic consequences of Zika infection.
Zika is not currently causing outbreaks, but it has not been eliminated. There are still no treatments for the virus, though several vaccines are in clinical trials

El virus Zika (ZIKV) es un flavivirus neurotrópico que se aisló por primera vez en 1947 de macacos rhesus (RM) en Uganda1 y luego de humanos en 19522. Hasta mayo de 2019, ZIKV había infectado a personas en 89 países y territorios, incluido Estados Unidos3. El ZIKV se transmite principalmente por la picadura de un mosquito del género Aedes, pero también por contacto sexual, transfusión de sangre, trasplante de órganos y de madre a feto durante la gestación. Si bien la mayoría de las infecciones por ZIKV en adultos son asintomáticas o provocan síntomas leves, el ZIKV se asocia con defectos congénitos graves cuando las mujeres se infectan durante el embarazo4,5,6. El paso del ZIKV al cerebro y su capacidad para infectar células progenitoras neurales corticales humanas7 induce cambios neuropatológicos que se han informado desde finales de la década de 19508,9. Sin embargo, no fue hasta el brote de ZIKV de 2015-2016 en Brasil que se estableció por primera vez el vínculo con la microcefalia5, lo que condujo a la declaración de una emergencia sanitaria mundial10. La infección congénita por ZIKV se produce a lo largo de la gestación con microcefalia resultante y otras malformaciones cerebrales11,12,13,14 que se cree que son consecuencia de la infección por ZIKV de las células progenitoras neurales, así como de la activación de las respuestas inmunitarias innatas7,15. El síndrome de ZIKV congénito es un patrón de anomalías congénitas que incluye microcefalia grave, adelgazamiento de la corteza cerebral con calcificaciones subcorticales, cicatrización macular y manchas en la retina, contracturas congénitas e hipertonicidad6.Los bebés que nacen con este síndrome pueden desarrollar convulsiones, problemas de audición y visión, dificultades para alimentarse y anomalías motoras gruesas16. Varios informes han documentado la aparición posnatal de microcefalia, disfunción neurológica y anomalías del desarrollo neurológico en lactantes infectados prenatalmente pero sin síntomas manifiestos al nacer17,18,19,20,21. Un seguimiento reciente de 216 niños pequeños con exposición prenatal al ZIKV informó microcefalia en solo el 3,7 % de los casos; sin embargo, a pesar de que no hubo signos de síndrome congénito del ZIKV, el 40,4 % obtuvo puntajes por debajo del promedio en la evaluación del desarrollo neurológico Bayley-III22. Juntos, estos estudios destacan el potencial del ZIKV para causar daño continuo en el período posnatal.

Los bebés y los niños también pueden adquirir la infección por ZIKV después del nacimiento a través de las picaduras de mosquitos y posiblemente de la leche materna23. Dado que el ZIKV se ha adaptado a la transmisión endémica persistente24, es probable que los jóvenes continúen expuestos, como lo demuestra el 9 % de los niños de 1 a 4 años que dieron positivo para el ZIKV en Indonesia25. Ha habido informes contradictorios sobre las complicaciones neurológicas y los resultados del desarrollo neurológico de los niños expuestos al ZIKV en los períodos periparto y posnatal26,27,28,29,30. Aún no se han publicado estudios con un gran número de casos, mientras que la investigación en modelos animales sugiere que la infección por ZIKV durante el período posnatal también puede tener un impacto deletéreo en el desarrollo31,32. Recientemente demostramos en MR infantiles que la infección posnatal con ZIKV se disemina a los sistemas nerviosos central y periférico con características histológicas en el cerebro post-mortem similares a la infección prenatal por ZIKV31.A pesar de la eliminación del virus de la sangre después de 7 días, se detectaron anomalías estructurales y funcionales del cerebro hasta 6 meses después de la infección posnatal, que incluyen ventriculomegalia, crecimiento del hipocampo embotado y conectividad funcional (FC) amígdala-hipocampo más débil en comparación con los bebés no infectados. Además, la FC alterada entre estas estructuras límbicas cerebrales se asoció con respuestas conductuales atípicas. Sin embargo, se sabe poco sobre las consecuencias a largo plazo de la infección posnatal por ZIKV en el cerebro y el comportamiento. Dado el rápido aclaramiento del ZIKV en la periferia y el considerable desarrollo prolongado del cerebro de los primates, existe una oportunidad considerable para la plasticidad y la compensación de la función.

Las infecciones por Zika no suelen causar síntomas. Sin embargo, si una mujer embarazada está infectada con el virus, su feto corre el riesgo de sufrir defectos congénitos graves, incluida la microcefalia. Los científicos ahora han aprendido que los bebés que se infectan con el virus del Zika poco después del nacimiento corren el riesgo de sufrir problemas de conducta y deterioro cerebral a largo plazo, incluidas disfunciones y anomalías estructurales.

Los investigadores han demostrado el daño devastador que causa el virus del Zika en un feto, pero teníamos preguntas sobre lo que le sucede al cerebro en desarrollo de un niño pequeño que se infecta con el virus del Zika. Nuestro estudio piloto en primates no humanos proporciona pistas de que la infección por el virus Zika durante el período posnatal temprano puede tener un impacto duradero en el desarrollo y funcionamiento del cerebro, y cómo este escenario tiene el potencial de afectar el comportamiento infantil".

Este trabajo se realizó en un modelo de mono rhesus. Se rastreó a cuatro bebés rhesus durante una infección de Zika que ocurrió entre un mes y un año de edad, que es el equivalente humano de cuatro a cinco años.
Las infecciones posnatales por el virus del Zika causaron problemas con la función de la memoria y cambios significativos en el comportamiento. Las interacciones sociales disminuyeron y las reacciones emocionales aumentaron. También hubo algunos problemas de movimiento. Las resonancias magnéticas revelaron cambios estructurales y funcionales en el cerebro que son indicativos de problemas neurológicos.
Los hallazgos demuestran que los cambios en el desarrollo neurológico detectados a los tres y seis meses de edad son persistentes. Esto es significativo porque brinda a los proveedores de atención médica una mejor comprensión de las posibles complicaciones del zika más allá de la infección durante el embarazo y en los primeros años de vida".

Probablemente hay suficientes similitudes entre el desarrollo de los cerebros de primates humanos y no humanos para que esta investigación sea relevante para las personas. El cerebro infantil tiene una tremenda capacidad de curación, pero los problemas persistentes causados ​​por el zika en los primates sugieren que es peligroso que los niños estén expuestos al virus.

Los resultados arrojan luz sobre los resultados potenciales de los bebés humanos infectados con el virus Zika después del nacimiento y brindan una plataforma para probar tratamientos para aliviar las consecuencias neurológicas a largo plazo de la infección por Zika.
Actualmente, el zika no está causando brotes, pero no se ha eliminado. Todavía no hay tratamientos para el virus, aunque varias vacunas están en ensayos clínicos.