LABORATORIO DE URGENCIAS

Concentración de Vasopresina en LCR Neonatal y Diagnóstico Trastorno del Espectro Autista

                                        Ozge Oztan, Joseph Garner, John Constantino and Karen Parker

                                                                                      PNAS – April 2020

INTRODUCCION
El autismo es un trastorno cerebral poco conocido que aparece en la niñez. Se caracteriza por deficiencias sociales y se diagnostica conductualmente.
El diagnóstico temprano permite mejores resultados de desarrollo a través de la intervención conductual. Sin embargo, los largos tiempos de espera en la clínica para someterse a una evaluación del comportamiento contribuyen a retrasar los diagnósticos y tratamientos.
La evidencia emergente indica que un biomarcador de autismo puede estar presente antes de que surjan los síntomas conductuales. Si se replica, este enfoque podría ser útil para evaluar el riesgo de autismo y facilitar la intervención temprana en personas de alto riesgo.
Nosostros informamos que la concentración de vasopresina en el líquido cefalorraquídeo es significativamente menor en los recién nacidos diagnosticados con autismo más adelante en la infancia.

RESUMEN
El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno cerebral caracterizado por deficiencias sociales. Actualmente, el TEA se diagnostica sobre la base de criterios conductuales porque no se han identificado biomarcadores sólidos. Sin embargo, recientemente descubrimos que la concentración del neuropéptido arginina vasopresina (AVP) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es significativamente menor en los casos pediátricos de TEA que en los controles. Como un paso inicial para establecer la dirección de la causalidad de esta asociación, aprovechamos una colección de biomateriales raros de muestras de LCR de recién nacidos para realizar una prueba cuasi prospectiva de si esta asociación se mantuvo antes del período de desarrollo cuando el TEA se manifiesta por primera vez.Las muestras de LCR se recogieron en el curso de la atención médica de lactantes febriles de 0 a 3 meses de edad (n = 913) y posteriormente se archivaron a -70 °C. Identificamos un subconjunto de muestras de LCR de personas a las que luego se les diagnosticó TEA, las emparejamos 1:2 con controles apropiados (n = 33 en total) y cuantificamos sus concentraciones de AVP y oxitocina (OXT). Las concentraciones de AVP en el LCR neonatal fueron significativamente más bajas entre los casos de TEA que en los controles y el estado del caso predicho individualmente, con mayor precisión cuando se eliminaron del análisis los casos con trastorno por déficit de atención/hiperactividad comórbido. Las asociaciones fueron específicas de AVP, ya que los casos y controles de ASD no difirieron en las concentraciones neonatales del neuropéptido estructuralmente relacionado, OXT, en el líquido cefalorraquídeo.
Estos hallazgos preliminares sugieren que un marcador neuroquímico de ASD puede estar presente muy temprano en la vida, y si se replica en un estudio prospectivo más grande, este enfoque podría transformar la forma en que se detecta ASD, tanto en niños sintomáticos conductuales como en bebés con riesgo de desarrollar eso.

RESULTADOS
Este estudio reveló que los recién nacidos de 0 a 3 meses de edad con diagnóstico posterior de TEA tenían concentraciones de AVP en LCR significativamente más bajas en comparación con aquellos que no recibieron posteriormente un diagnóstico de TEA. La concentración de AVP en LCR neonatal también identificó casos de TEA individualmente con alta precisión en esta colección de archivo. Estos hallazgos amplían nuestra investigación previa de AVP en LCR realizada en niños sintomáticos conductuales para sugerir que este biomarcador putativo de TEA puede estar presente muy temprano en la vida, antes de que surjan los síntomas conductuales. Si se replica, la evaluación de la concentración de AVP en LCR en bebés puede ser útil para identificar a aquellos en riesgo de desarrollar TEA, priorizar a los pacientes para un control clínico temprano, especificar subgrupos biológicamente tratables y facilitar la intervención en individuos de alto riesgo.

Los presentes hallazgos fueron específicos de AVP, ya que no encontramos evidencia de que el neuropéptido OXT, casi estructuralmente idéntico, difiriera entre los grupos o predijera el riesgo individual de TEA. Estos hallazgos son consistentes con los de nuestros estudios previos que implican a la AVP del LCR (pero no a la OXT del LCR) como un marcador de alteración de la sociabilidad en monos rhesus machos naturalmente poco sociales y en dos cohortes independientes de niños diagnosticados con TEA (dos tercios de los cuales fueron masculino). La investigación preclínica ha demostrado que la AVP desempeña un papel fundamental en la regulación del comportamiento prosocial, especialmente en los mamíferos machos. Dado que el TEA afecta cuatro veces más a los hombres que a las mujeres, una mejor comprensión de las deficiencias de señalización de AVP en el cerebro puede proporcionar información sobre la vulnerabilidad del sesgo masculino a este trastorno social.Está bien establecido que la desregulación experimental de la vía de señalización de AVP en el cerebro produce fuertes déficits sociales en ratones y campañoles. El silenciamiento natural de la actividad del gen AVP desde el nacimiento también se asocia con fuertes déficits de desarrollo social en ratas Brattleboro, lo que sugiere que el deterioro temprano en la señalización cerebral de AVP puede contribuir de manera similar a la patogénesis de los déficits sociales en humanos jóvenes. Sin embargo, la propia AVP aún no se ha implicado como un gen de riesgo de TEA de alta confianza (https://gene-archive.sfari.org/database/human-gene/AVP). Por lo tanto, parece más plausible que la vía de señalización de AVP pueda ser una de varias vías biológicas comunes afectadas por la convergencia de múltiples y diversos genes de susceptibilidad a los TEA. Posiblemente, tal fenómeno explicaría por qué:
1) La concentración de AVP en LCR está estrechamente relacionada con la gravedad de los síntomas conductuales en pacientes con TEA idiopático
2) El tratamiento con AVP mejora las habilidades sociales en pacientes con TEA idiopático con carga de enfermedad poligénica.
La precisión de la baja concentración de AVP en LCR neonatal para identificar correctamente los casos de TEA en este estudio, aunque sólida, fue imperfecta, ya que dos de nueve casos de TEA y 2 de 17 controles fueron clasificados erróneamente por el análisis.
Vale la pena mencionar que estos individuos mal clasificados eran todos de los tríos ASD + ADHD. Aunque pocos métodos de detección son 100% precisos, parece probable que en un trastorno tan clínicamente heterogéneo como el TEA, otras proteínas del LCR aún no identificadas podrían incorporarse a un panel de biomarcadores multidimensionales para detectar con mayor sensibilidad el TEA y el riesgo de desarrollarlo. Tal enfoque también protegería contra la clasificación errónea de individuos sanos (dada la tasa base baja de ASD), y podría usarse para distinguir mejor ASD de otras enfermedades neuropsiquiátricas (por ejemplo, ASD vs. ADHD vs ASD + ADHD).

Hay varias limitaciones de este estudio que merecen comentario:
  *Primero, aunque nuestros participantes se extrajeron de una muestra grande (n = 913), nuestra cohorte de estudio final fue pequeña (n = 33) y los diagnósticos de TEA se determinaron mediante la revisión de registros médicos. Aunque existe una superposición del 93 % entre el diagnóstico comunitario y la confirmación clínica de un diagnóstico de TEA, es esencial que nuestros hallazgos preliminares se reproduzcan en un estudio prospectivo a mayor escala, que incluya evaluaciones diagnósticas de investigación de TEA de referencia. Sin embargo, notamos aquí que la tasa de reconocimiento de ASD en nuestra muestra (11 de 913) está en consonancia con la prevalencia de ASD en la población en ese momento, en el mismo estado (Missouri), según lo supervisado por los Centros para el Control de Enfermedades. y Prevención.
 *En segundo lugar, nuestro diseño de estudio de casos y controles no se adaptó a un diferencial de enfermedad y, por lo tanto, podría haber sobrestimado involuntariamente el efecto de AVP en LCR en este estudio. Se requerirá trabajo futuro, que incluya otros trastornos cerebrales con y sin deterioro social, para evaluar si la concentración baja de AVP en el LCR es realmente específica del TEA, en oposición a una "firma" más general de desarrollo cerebral alterado (y, por lo tanto, potencialmente igualmente predictivo de otros trastornos).
  *Tercero, nuestros participantes fueron una muestra de conveniencia debido a los desafíos involucrados en la obtención de LCR de bebés para fines de investigación. Ningún bebé en nuestro estudio estaba completamente sano; por lo tanto, es posible que su estado febril alterara de alguna manera sus concentraciones de AVP en LCR, pero no hay razón para pensar que esto habría ocurrido de una manera sistémicamente diferente entre los dos grupos.
  *Finalmente, el sesgo de determinación en la selección de los participantes posiblemente podría habernos llevado a pasar por alto a los recién nacidos con concentraciones bajas de AVP en el LCR que, sin embargo, se desarrollaron normalmente. Creemos que esto es poco probable porque sobremuestreamos los controles por este motivo, por lo que el rango de concentraciones de AVP en el LCR de control probablemente sea un reflejo razonable de la población de control en su conjunto (pero uno, por supuesto, que justifica la replicación).

Tomamos nota de que la decisión de difundir estos resultados preliminares se basa en una serie de consideraciones científicas críticas. Que un marcador neuroquímico de TEA previamente identificado pueda estar presente muy temprano en la vida, antes de que surjan los síntomas conductuales, tiene una gran importancia científica, particularmente dado que aún no existe un biomarcador confiable de TEA.
Aunque la relación entre la vía de señalización de AVP y ASD es asociativa, puede tener profundas implicaciones para comprender la causa y la prevención potencial de esta condición debilitante.
LCR humano es un biomaterial difícil de adquirir. Hasta donde sabemos, la colección de archivo de LCR neonatal descrita en este estudio, con la oportunidad que la acompaña de determinar los resultados de los pacientes hasta los 12 años de edad, representa la única muestra prospectiva en el mundo de este tipo, lo suficientemente grande como para capturar la cantidad de casos representados aquí. , y uno que tardará una década en reproducirse prospectivamente.

Todas estas consideraciones conducen a la misma conclusión: ahora se justifica un estudio prospectivo a mayor escala, que incluya diferenciales de enfermedades y una caracterización conductual refinada para replicar y ampliar estos hallazgos preliminares. Si este enfoque continúa siendo prometedor, la evaluación neonatal de la concentración de AVP en el LCR en individuos de alto riesgo puede revolucionar la forma en que se evalúa y trata el TEA, lo que permite una detección más temprana, un mejor rendimiento del diagnóstico y una reducción del tiempo de tratamiento.