LABORATORIO DE URGENCIAS

VIH - Acelera Drásticamente el Proceso de Envejecimiento

                                                                              Elizabeth Crabb Breen 
                                                                                                             (Professor at UCLA)

                                                                                            iScience – June 2022

                                                                                      Resumido por: Carmen Leitch

A pesar de un aumento significativo en la esperanza de vida, existe una creciente evidencia de que vivir a largo plazo con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la terapia antirretroviral, incluso cuando está clínicamente bien controlado, se asocia con una aparición más temprana de lo esperado de enfermedades crónicas como problemas cardíacos y renales. enfermedad, fragilidad y dificultades neurocognitivas.
Se ha sugerido que esto representa un envejecimiento prematuro o acelerado, pero el consenso sobre este punto se ha visto obstaculizado por la falta de acuerdo o de métodos para definir qué constituye el envejecimiento normal.

En los últimos años, ha habido un gran interés en evaluar el proceso de envejecimiento humano a nivel subcelular mediante el examen de patrones de metilación del ADN (DNAm) en varios tipos de células y tejidos. Este enfoque fue iniciado por el "reloj epigenético" desarrollado por Horvath, que utiliza patrones de metilación de un conjunto cuidadosamente seleccionado de 353 sitios de metilación que se encuentran en el ADN genómico (conocido como CpG), para predecir una edad epigenética o biológica que está estrechamente relacionada con edad cronológica a través de diferentes tejidos normales en especies de primates humanos y no humanos. El reloj Horvath original (Pan-Tissue Clock) ha sido validado en una amplia gama de tejidos humanos y tipos de células en todo el cuerpo, incluidas las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Luego, Horvath desarrolló medidas de aceleración que incluyen la intuitiva "diferencia de aceleración de la edad", que se calcula restando la edad cronológica del individuo de su edad epigenética y, por lo tanto, es igual a la cantidad de años que la edad epigenética de una persona difiere de su edad cronológica.Si la edad epigenética es mayor (un valor positivo que utiliza la diferencia de aceleración de edad), esto se considera un indicador de envejecimiento biológico acelerado en relación con la edad cronológica. Además, se puede calcular un "residuo de aceleración de la edad" (AAR) ajustado por edad a partir de un modelo de regresión lineal entre la edad del ADN de Horvath y la edad cronológica, donde los valores mayores indican un envejecimiento biológico acelerado. Hannum desarrolló otro reloj epigenético y lo utilizó para construir un residuo ajustado por edad calculado conocido como "aceleración de la edad epigenética extrínseca" (EEAA), que se correlaciona positivamente con los linfocitos T senescentes y se correlaciona negativamente con los linfocitos T vírgenes.

En los últimos años, se han desarrollado medidas epigenéticas adicionales utilizando varios enfoques para identificar grupos de CpG que producen "relojes" que predicen diferencias relacionadas no solo con la esperanza de vida (años de vida, "aceleración de la edad epigenética sombría" [GEAA]), sino también con la esperanza de vida (años de vida saludable, “aceleración de la edad epigenética fenotípica” [PEAA]) o que estiman la longitud de los telómeros (TL) en los cromosomas, un indicador celular bien documentado del envejecimiento que se acorta con la edad. Estas medidas basadas en la metilación del ADN proporcionan herramientas mediante las cuales se puede evaluar el envejecimiento a nivel celular de manera objetiva.

En personas con VIH (PWH), algunos de estos enfoques epigenéticos se han utilizado para explorar la posibilidad de un envejecimiento biológico acelerado en la infección por VIH tratada y no tratada. Sin embargo, hasta ahora, los estudios epigenéticos y de longitud de los telómeros que examinan la infección por VIH y el envejecimiento acelerado han sido en gran parte transversales, comparando personas con infección por VIH establecida o crónica con personas no infectadas por VIH de la misma edad cronológica, en lugar de estudios longitudinales de las mismas personas. durante el curso de la infección inicial por VIH. Estos estudios transversales han demostrado una aceleración significativa de la edad en PWH en comparación con los controles no infectados, utilizando una variedad de enfoques, incluido el cálculo de la AAR de Horvath, o un cálculo diferente basado en un consenso de los relojes epigenéticos de Horvath y Hannum, mediante la medición directa de TL, o realizar una encuesta amplia de sitios CpG de todo el genoma conocida como Análisis de Red de Correlación de Genes Ponderados (WGCNA). En un pequeño estudio de 31 usuarios de drogas por vía intravenosa antes y después de la seroconversión del VIH, casi todos coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC), la TL se redujo drásticamente después de la infección por el VIH, pero la aceleración de la edad medida por AAR solo demostró correlacionan positivamente con el tiempo desde la muestra previa al VIH.
No hubo comparaciones durante el mismo período de tiempo con sujetos de control que no estaban infectados por el VIH y/o el VHC, y no se informaron análisis verdaderamente longitudinales que evaluaran el cambio dentro de la persona en AAR desde la seroconversión previa a la posterior al VIH. Estos estudios dejan abierta la investigación sobre la contribución potencial del estilo de vida y otros factores además del VIH al envejecimiento acelerado. Sigue existiendo una clara necesidad de evaluar el papel de la infección por VIH en estudios longitudinales verdaderos, especialmente el impacto de la infección aguda inicial por VIH frente a otras variables potenciales, en el envejecimiento biológico acelerado utilizando un grupo de control apropiado.

En el primer estudio de este tamaño y diseño, hemos examinado el envejecimiento epigenético durante el curso de la infección inicial por VIH en más de cien personas, con cinco medidas epigenéticas de envejecimiento biológico dentro de los seis meses o menos antes de la infección por VIH, y nuevamente en el mismas personas poco después de la infección inicial por el VIH. En comparación, evaluamos las mismas medidas epigenéticas en intervalos de tiempo coincidentes en personas de la misma edad cronológica que no se infectaron con el VIH durante el transcurso de este estudio. Las personas que se infectaron con el VIH y las que permanecieron sin infectarse pertenecían a la misma población de hombres en riesgo de contraer el VIH (hombres que tienen sexo con hombres), y todos tenían amplia información sobre otros factores que podrían contribuir al envejecimiento acelerado. independientemente del estado serológico respecto al VIH. Además de las cinco medidas epigenéticas específicas, llevamos a cabo una encuesta de cambios de metilación en todo el genoma durante el curso de la infección inicial por VIH.

Este es el primer estudio de casos/controles verdaderamente longitudinal que analiza el impacto de la infección inicial por VIH en la edad epigenética, utilizando múltiples medidas basadas en ADNm y comparando los resultados con controles bien emparejados que envejecen en ausencia de VIH. Junto con la gran cantidad de otros datos clínicos y demográficos disponibles, probamos nuestra hipótesis de que la infección inicial por el VIH, y específicamente la carga viral del VIH, serían los principales factores que contribuyen al envejecimiento epigenético acelerado temprano, caracterizado por múltiples patrones de ADNm que se desarrollan en el primeros años de vivir con el VIH. Del mismo modo, creemos que este es el primer examen longitudinal de los cambios en el ADNm de todo el genoma asociados con la infección inicial por VIH.

Aunque no existe un estándar de envejecimiento normal, las personas con VIH tienden a contraer enfermedades relacionadas con la edad a edades más tempranas en comparación con las personas no infectadas. Para obtener más información sobre por qué el envejecimiento parece acelerarse en los pacientes con VIH, los investigadores investigaron los perfiles epigenéticos de las personas que viven con el VIH. Los factores epigenéticos pueden influir en la expresión génica y algunos son hereditarios, aunque no alteran la secuencia genética. Se determinó que dentro de los tres años de una infección por VIH, ocurrieron cambios epigenéticos; los telómeros se acortaron y hubo cambios en los patrones de metilación. Los telómeros cortos son un sello distintivo del envejecimiento y los grupos metilo son uno de los marcadores epigenéticos más comunes.

Esta investigación ha sugerido que si bien las infecciones por el VIH se pueden controlar con medicamentos, estas infecciones aún pueden reducir la esperanza de vida de una persona en cinco años en comparación con las personas no infectadas. Incluso en los primeros meses y años de vivir con el VIH, el virus ya ha puesto en marcha un proceso de envejecimiento acelerado a nivel del ADN. Esto enfatiza la importancia crítica del diagnóstico temprano del VIH, la conciencia de los problemas relacionados con el envejecimiento, así como el valor de prevenir la infección por el VIH en primer lugar.
En este estudio, los investigadores analizaron muestras de sangre que se habían recolectado de 100 hombres dentro de los seis meses posteriores a la infección por el VIH, y luego nuevamente dos o tres años después. Estas muestras se compararon con un número igual que se había recolectado de 100 hombres no infectados durante el mismo período de estudio. El análisis se centró en los grupos metilo que están unidos al ADN y cómo cambiaron los patrones de metilación, así como la longitud de los telómeros, que durante mucho tiempo se ha asociado con el envejecimiento. A medida que las células se dividen, los telómeros se acortan cada vez más hasta que ya no se dividen, por lo que se pueden encontrar telómeros muy cortos en estados avanzados de envejecimiento.

En pacientes con VIH, los marcadores epigenéticos del envejecimiento estaban más avanzados. El envejecimiento se había acelerado entre 1,9 y 4,8 años en pacientes con VIH, que también tenían telómeros más cortos.