Buenos Aires 01 de Septiembre del 2022

HIV - Dramatically Accelerate the Aging Process / VIH - Acelera Drásticamente el Proceso de Envejecimiento


HIV - Dramatically Accelerate the Aging Process


                                                                                      Elizabeth Crabb Breen(Professor at UCLA)

                                                                                            iScience – June 2022

                                                                                          Resumido por: Carmen Leitch



Despite a significant increase in life expectancy, there is mounting evidence that living long-term with Human Immunodeficiency Virus (HIV) and antiretroviral therapy, even when clinically well-controlled, is associated with an earlier than expected onset of chronic conditions as heart and kidney disease, frailty, and neurocognitive difficulties.

It has been suggested that this represents premature or accelerated aging, but consensus on this point has been hampered by a lack of agreement on, or methods by which to define, what constitutes normal aging.

In recent years, there has been tremendous interest in assessing the process of human aging at a subcellular level by examining patterns of DNA methylation (DNAm) in various cell types and tissues. This approach was pioneered by the “epigenetic clock” developed by Horvath, which uses methylation patterns from a carefully-curated set of 353 methylation sites found in genomic DNA (known as CpGs), to predict an epigenetic or biological age that is closely correlated to chronologic age across different normal tissues in human and non-human primate species. The original Horvath clock (Pan-Tissue Clock) has been validated in a wide range of human tissues and cell types throughout the body, including peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Horvath then developed acceleration measures including the intuitive “age acceleration difference,” which is calculated by subtracting the individual’s chronologic age from his or her epigenetic age, and therefore, equals the number of years that a person’s epigenetic age differs from their chronologic age. If the epigenetic age is older (a positive value using the age acceleration difference), this is viewed as an indicator of accelerated biological aging relative to chronologic age. Furthermore, an age-adjusted “age acceleration residual” (AAR), can be calculated from a linear regression model between the Horvath DNAm age and chronologic age, with greater values indicating accelerated biological aging. Another epigenetic clock was developed by Hannum, and used to construct a calculated age-adjusted residual known as “extrinsic epigenetic age acceleration” (EEAA), which is positively correlated with senescent T lymphocytes and negatively correlated with naive T lymphocytes.
In recent years, additional epigenetic measures have been developed utilizing various approaches to identify clusters of CpGs that yield “clocks” that predict differences relative to not only lifespan (years of life, “Grim epigenetic age acceleration” [GEAA]), but also healthspan (years of healthy life, “phenotypic epigenetic age acceleration” [PEAA])  or that estimate telomere length (TL) on chromosomes , a well-documented cellular indicator of aging which becomes shorter with age. These DNA methylation-based measures provide tools by which aging at the cellular level can be evaluated in an objective manner.

In persons with HIV (PWH), some of these epigenetic approaches have been utilized to explore the possibility of accelerated biological aging in both untreated and treated HIV infection. However, epigenetic and telomere length studies thus far examining HIV infection and accelerated aging have largely been cross-sectional, comparing persons with established or chronic HIV infection to HIV-uninfected persons of the same chronologic age, rather than in longitudinal studies of the same persons over the course of initial HIV infection. These cross-sectional studies have demonstrated significant age acceleration in PWH compared to uninfected controls, utilizing a variety of approaches, including calculating the Horvath AAR, or a different calculation based on a consensus of the Horvath and Hannum epigenetic clocks, by directly measuring TL, or conducting a broad survey of genome-wide CpG sites known as Weighted Gene Correlation Network Analysis (WGCNA). In one small study of 31 intravenous drug users before and after HIV seroconversion, nearly all of whom were co-infected with Hepatitis C Virus (HCV), TL was shortened dramatically after HIV infection, but age acceleration as measured by AAR was only shown to positively correlate with time since the pre-HIV sample.
There were no comparisons over the same time period to control subjects who were not HIV and/or HCV-infected, and no truly longitudinal analyses were reported evaluating the within-person change in AAR from pre-to post-HIV seroconversion. These studies leave open for investigation the potential contribution of lifestyle and other factors besides HIV to accelerated aging. There remains a clear need to evaluate the role of HIV infection in true longitudinal studies, especially the impact of initial acute HIV infection versus other potential variables, in accelerated biological aging utilizing an appropriate control group.

In the first ever study of this size and design, we have examined epigenetic aging over the course of initial HIV infection in more than one hundred persons, with five epigenetic measures of biological aging within six months or less before HIV infection, and again in the same persons shortly after initial HIV infection. In comparison, we evaluated the same epigenetic measures over matched time intervals in persons of the same chronologic age who did not become HIV-infected over the course of this study. The persons who became HIV-infected and those who remained uninfected were all drawn from the same population of men at-risk for HIV (men who have sex with men), and all had extensive information on other factors that might contribute to accelerated aging, regardless of HIV status. In addition to the five specific epigenetic measures, we conducted a genome-wide survey of methylation changes over the course of initial HIV infection.

This is the first truly longitudinal case/control study to analyze the impact of initial HIV infection on epigenetic age, utilizing multiple DNAm-based measures and comparing the results to well-matched controls aging in the absence of HIV. In conjunction with the wealth of other clinical and demographic data available, we tested our hypothesis that initial HIV infection, and specifically the HIV viral load, would be major contributing factors to early accelerated epigenetic aging, as characterized by multiple DNAm patterns which develop in the first years of living with HIV. Likewise, we believe that this is the first longitudinal examination of genome-wide DNAm changes associated with initial HIV infection.

Though there is no standard of normal aging, people with HIV tend to get age-related diseases at younger ages compared to uninfected individuals. To learn more about why aging seems to be accelerated in HIV patients, researchers investigated the epigenetic profiles of people living with HIV. Epigenetic factors can influence gene expression, and some are heritable, though they do not alter the genetic sequence. It was determined that within three years of an HIV infection, epigenetic changes occured; telomeres got shorter, and there were changes in methylation patterns. Short telomeres are a hallmark of aging, and methyl groups are one of the most common epigenetic markers.

This research has suggested that while HIV infections can be controlled with medications, these infections may still reduce a person's lifespan by five years compared to uninfected people. That even in the early months and years of living with HIV, the virus has already set into motion an accelerated aging process at the DNA level.. This emphasizes the critical importance of early HIV diagnosis and an awareness of aging-related problems, as well as the value of preventing HIV infection in the first place.
In this study, the researchers analyzed blood samples that had been collected from 100 men within six months of an HIV infection, then again two to three years later. These samples were compared to an equal number that had been collected from 100 uninfected men during the same study period. The analysis focused on methyl groups that are attached to DNA, and how methylation patterns changed, as well as telomere length, which has long been associated with aging. As cell divide, telomeres get shorter and shorter until they no longer divide, very short telomeres can be found in advanced states of aging.

In HIV patients, epigenetic markers of aging were more advanced. Aging had been accelerated by 1.9 to 4.8 years in HIV patients, who also had shorter telomeres.


A pesar de un aumento significativo en la esperanza de vida, existe una creciente evidencia de que vivir a largo plazo con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la terapia antirretroviral, incluso cuando está clínicamente bien controlado, se asocia con una aparición más temprana de lo esperado de enfermedades crónicas como problemas cardíacos y renales. enfermedad, fragilidad y dificultades neurocognitivas.
Se ha sugerido que esto representa un envejecimiento prematuro o acelerado, pero el consenso sobre este punto se ha visto obstaculizado por la falta de acuerdo o de métodos para definir qué constituye el envejecimiento normal.

En los últimos años, ha habido un gran interés en evaluar el proceso de envejecimiento humano a nivel subcelular mediante el examen de patrones de metilación del ADN (DNAm) en varios tipos de células y tejidos. Este enfoque fue iniciado por el "reloj epigenético" desarrollado por Horvath, que utiliza patrones de metilación de un conjunto cuidadosamente seleccionado de 353 sitios de metilación que se encuentran en el ADN genómico (conocido como CpG), para predecir una edad epigenética o biológica que está estrechamente relacionada con edad cronológica a través de diferentes tejidos normales en especies de primates humanos y no humanos. El reloj Horvath original (Pan-Tissue Clock) ha sido validado en una amplia gama de tejidos humanos y tipos de células en todo el cuerpo, incluidas las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Luego, Horvath desarrolló medidas de aceleración que incluyen la intuitiva "diferencia de aceleración de la edad", que se calcula restando la edad cronológica del individuo de su edad epigenética y, por lo tanto, es igual a la cantidad de años que la edad epigenética de una persona difiere de su edad cronológica.Si la edad epigenética es mayor (un valor positivo que utiliza la diferencia de aceleración de edad), esto se considera un indicador de envejecimiento biológico acelerado en relación con la edad cronológica. Además, se puede calcular un "residuo de aceleración de la edad" (AAR) ajustado por edad a partir de un modelo de regresión lineal entre la edad del ADN de Horvath y la edad cronológica, donde los valores mayores indican un envejecimiento biológico acelerado. Hannum desarrolló otro reloj epigenético y lo utilizó para construir un residuo ajustado por edad calculado conocido como "aceleración de la edad epigenética extrínseca" (EEAA), que se correlaciona positivamente con los linfocitos T senescentes y se correlaciona negativamente con los linfocitos T vírgenes.

En los últimos años, se han desarrollado medidas epigenéticas adicionales utilizando varios enfoques para identificar grupos de CpG que producen "relojes" que predicen diferencias relacionadas no solo con la esperanza de vida (años de vida, "aceleración de la edad epigenética sombría" [GEAA]), sino también con la esperanza de vida (años de vida saludable, “aceleración de la edad epigenética fenotípica” [PEAA]) o que estiman la longitud de los telómeros (TL) en los cromosomas, un indicador celular bien documentado del envejecimiento que se acorta con la edad. Estas medidas basadas en la metilación del ADN proporcionan herramientas mediante las cuales se puede evaluar el envejecimiento a nivel celular de manera objetiva.

En personas con VIH (PWH), algunos de estos enfoques epigenéticos se han utilizado para explorar la posibilidad de un envejecimiento biológico acelerado en la infección por VIH tratada y no tratada. Sin embargo, hasta ahora, los estudios epigenéticos y de longitud de los telómeros que examinan la infección por VIH y el envejecimiento acelerado han sido en gran parte transversales, comparando personas con infección por VIH establecida o crónica con personas no infectadas por VIH de la misma edad cronológica, en lugar de estudios longitudinales de las mismas personas. durante el curso de la infección inicial por VIH. Estos estudios transversales han demostrado una aceleración significativa de la edad en PWH en comparación con los controles no infectados, utilizando una variedad de enfoques, incluido el cálculo de la AAR de Horvath, o un cálculo diferente basado en un consenso de los relojes epigenéticos de Horvath y Hannum, mediante la medición directa de TL, o realizar una encuesta amplia de sitios CpG de todo el genoma conocida como Análisis de Red de Correlación de Genes Ponderados (WGCNA). En un pequeño estudio de 31 usuarios de drogas por vía intravenosa antes y después de la seroconversión del VIH, casi todos coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC), la TL se redujo drásticamente después de la infección por el VIH, pero la aceleración de la edad medida por AAR solo demostró correlacionan positivamente con el tiempo desde la muestra previa al VIH.
No hubo comparaciones durante el mismo período de tiempo con sujetos de control que no estaban infectados por el VIH y/o el VHC, y no se informaron análisis verdaderamente longitudinales que evaluaran el cambio dentro de la persona en AAR desde la seroconversión previa a la posterior al VIH. Estos estudios dejan abierta la investigación sobre la contribución potencial del estilo de vida y otros factores además del VIH al envejecimiento acelerado. Sigue existiendo una clara necesidad de evaluar el papel de la infección por VIH en estudios longitudinales verdaderos, especialmente el impacto de la infección aguda inicial por VIH frente a otras variables potenciales, en el envejecimiento biológico acelerado utilizando un grupo de control apropiado.

En el primer estudio de este tamaño y diseño, hemos examinado el envejecimiento epigenético durante el curso de la infección inicial por VIH en más de cien personas, con cinco medidas epigenéticas de envejecimiento biológico dentro de los seis meses o menos antes de la infección por VIH, y nuevamente en el mismas personas poco después de la infección inicial por el VIH. En comparación, evaluamos las mismas medidas epigenéticas en intervalos de tiempo coincidentes en personas de la misma edad cronológica que no se infectaron con el VIH durante el transcurso de este estudio. Las personas que se infectaron con el VIH y las que permanecieron sin infectarse pertenecían a la misma población de hombres en riesgo de contraer el VIH (hombres que tienen sexo con hombres), y todos tenían amplia información sobre otros factores que podrían contribuir al envejecimiento acelerado. independientemente del estado serológico respecto al VIH. Además de las cinco medidas epigenéticas específicas, llevamos a cabo una encuesta de cambios de metilación en todo el genoma durante el curso de la infección inicial por VIH.

Este es el primer estudio de casos/controles verdaderamente longitudinal que analiza el impacto de la infección inicial por VIH en la edad epigenética, utilizando múltiples medidas basadas en ADNm y comparando los resultados con controles bien emparejados que envejecen en ausencia de VIH. Junto con la gran cantidad de otros datos clínicos y demográficos disponibles, probamos nuestra hipótesis de que la infección inicial por el VIH, y específicamente la carga viral del VIH, serían los principales factores que contribuyen al envejecimiento epigenético acelerado temprano, caracterizado por múltiples patrones de ADNm que se desarrollan en el primeros años de vivir con el VIH. Del mismo modo, creemos que este es el primer examen longitudinal de los cambios en el ADNm de todo el genoma asociados con la infección inicial por VIH.

Aunque no existe un estándar de envejecimiento normal, las personas con VIH tienden a contraer enfermedades relacionadas con la edad a edades más tempranas en comparación con las personas no infectadas. Para obtener más información sobre por qué el envejecimiento parece acelerarse en los pacientes con VIH, los investigadores investigaron los perfiles epigenéticos de las personas que viven con el VIH. Los factores epigenéticos pueden influir en la expresión génica y algunos son hereditarios, aunque no alteran la secuencia genética. Se determinó que dentro de los tres años de una infección por VIH, ocurrieron cambios epigenéticos; los telómeros se acortaron y hubo cambios en los patrones de metilación. Los telómeros cortos son un sello distintivo del envejecimiento y los grupos metilo son uno de los marcadores epigenéticos más comunes.

Esta investigación ha sugerido que si bien las infecciones por el VIH se pueden controlar con medicamentos, estas infecciones aún pueden reducir la esperanza de vida de una persona en cinco años en comparación con las personas no infectadas. Incluso en los primeros meses y años de vivir con el VIH, el virus ya ha puesto en marcha un proceso de envejecimiento acelerado a nivel del ADN. Esto enfatiza la importancia crítica del diagnóstico temprano del VIH, la conciencia de los problemas relacionados con el envejecimiento, así como el valor de prevenir la infección por el VIH en primer lugar.
En este estudio, los investigadores analizaron muestras de sangre que se habían recolectado de 100 hombres dentro de los seis meses posteriores a la infección por el VIH, y luego nuevamente dos o tres años después. Estas muestras se compararon con un número igual que se había recolectado de 100 hombres no infectados durante el mismo período de estudio. El análisis se centró en los grupos metilo que están unidos al ADN y cómo cambiaron los patrones de metilación, así como la longitud de los telómeros, que durante mucho tiempo se ha asociado con el envejecimiento. A medida que las células se dividen, los telómeros se acortan cada vez más hasta que ya no se dividen, por lo que se pueden encontrar telómeros muy cortos en estados avanzados de envejecimiento.

En pacientes con VIH, los marcadores epigenéticos del envejecimiento estaban más avanzados. El envejecimiento se había acelerado entre 1,9 y 4,8 años en pacientes con VIH, que también tenían telómeros más cortos.