LABORATORIO DE URGENCIAS

 La Propagación de un Cáncer Mortal

                                                                      Axel Behrens (Professor of the Institute of Cancer Research)

                                                                                          Nature – June 2022

                                                                               Resumido por: Carmen Leitch

Uno de los tipos de cáncer más mortales es el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). La tasa de supervivencia a cinco años después del diagnóstico es inferior al diez por ciento.
La mayoría de los pacientes tienen una forma metastásica agresiva. Los tratamientos comunes como la cirugía y la quimioterapia no suelen ser efectivos. Uno de los principales desafíos que presenta esta enfermedad es la heterogeneidad.
Los tumores de cáncer de páncreas pueden tener una variedad de mutaciones genéticas diferentes y alteraciones epigenéticas que varían no solo de un paciente a otro, sino también dentro del tumor de un paciente. El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) muestra poblaciones pronunciadas de células cancerosas epiteliales y mesenquimales. La heterogeneidad celular en PDAC es una característica importante en la especificación del subtipo de enfermedad, pero la forma en que interactúan las distintas subpoblaciones de PDAC y los mecanismos moleculares que subyacen a las decisiones sobre el destino de las células PDAC no se conocen por completo.

Los investigadores han revelado más sobre cómo crece y se propaga el cáncer de páncreas.
Se descubrió que un tipo de célula cancerosa llamada células mesenquimales PDAC expresa altos niveles de proteína llamada BMP2, que puede ayudar a controlar la expresión de una proteína llamada GREM1.
GREM1, a su vez, puede regular los tipos de células que se encuentran en los tumores pancreáticos, y si son de un tipo agresivo o más leve. Mecánicamente, Grem1 se expresó altamente en células PDAC mesenquimales e inhibió la expresión de los factores de transcripción de transición epitelial-mesenquimatosa Snai1 (también conocido como Snail) y Snai2 (también conocido como Slug) en el compartimento de células epiteliales, restringiendo así la plasticidad epitelial-mesenquimatosa. Por lo tanto, la supresión constante de la actividad de BMP es esencial para mantener las células PDAC epiteliales, lo que indica que el mantenimiento de la heterogeneidad celular del cáncer de páncreas requiere una señalización paracrina continua provocada por un solo factor soluble.
Cuando GREM1 se desactivó en un modelo de ratón o en organoides de tumor pancreático, la forma del tumor cambió rápidamente y el cáncer adquirió nuevas características que permitieron que las células se separaran del tumor e invadieran otros tejidos. Una vez que se desactivó GREM1, las células tumorales solo tardaron diez días en convertirse en un tipo metastásico más peligroso.
Cuando GREM1 no era funcional en un modelo de ratón de PDAC, los tumores se diseminaron a los hígados de los ratones en aproximadamente el 90 por ciento de los ratones. Pero si GREM1 era funcional, solo alrededor del 15 por ciento del modelo PDAC de ratón tenía tumores hepáticos.
Mecánicamente, Grem1 se expresó altamente en células PDAC mesenquimales e inhibió la expresión de los factores de transcripción de transición epitelial-mesenquimatosa Snai1 (también conocido como Snail) y Snai2 (también conocido como Slug) en el compartimento de células epiteliales, restringiendo así la plasticidad epitelial-mesenquimatosa. Por lo tanto, la supresión constante de la actividad de BMP es esencial para mantener las células PDAC epiteliales, lo que indica que el mantenimiento de la heterogeneidad celular del cáncer de páncreas requiere una señalización paracrina continua provocada por un solo factor soluble.

Los científicos también pudieron revertir este proceso. Cuando se elevaron los niveles de GREM1, las células cancerosas invasivas volvieron a una forma menos patógena. Puede ser posible utilizar estos hallazgos para domar formas mortales de cáncer de páncreas y convertirlas en tipos de células más fáciles de tratar.
Los investigadores notaron que el ciclo de retroalimentación regulatoria que crean BMP2 y GREM1 es un reflejo de un mecanismo de patrón celular que fue propuesto hace mucho tiempo por el científico informático, matemático y biólogo teórico Alan Turing. Si bien BMP tiene un papel bien establecido en el patrón de tejido durante el desarrollo, esta investigación muestra que el proceso también está activo en el cáncer de páncreas.

Este es un descubrimiento importante y fundamental que abre una nueva vía para descubrir tratamientos para el cáncer de páncreas. Es posible revertir el destino de las células en el cáncer de páncreas en el laboratorio, haciendo retroceder el reloj de los tumores agresivos y cambiándolos a un estado que los hace más fáciles de tratar.