Miscelaneas

Buenos Aires 01 de Noviembre del 2022

The Spread of a Deadly Cancer / La Propagación de un Cáncer Mortal

 

The Spread of a Deadly Cancer

 

                                                                   Axel Behrens (Professor of the Institute of Cancer Research)

                                                                                          Nature – June 2022

                                                                               Resumido por: Carmen Leitch

 

One of the deadliest types of cancer is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC); the survival rate at five years after diagnosis is under ten percent.
Most patients have an aggressive, metastatic form. Common treatments like surgery and chemotherapy are not usually effective. One major challenge presented by this disease is heterogeneity; pancreatic cancer tumors may have a variety of different genetic mutations and epigenetic alterations that vary not only from one patient to another, but also within one patients' tumor.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) shows pronounced epithelial and mesenchymal cancer cell populations. Cellular heterogeneity in PDAC is an important feature in disease subtype specification, but how distinct PDAC subpopulations interact, and the molecular mechanisms that underlie PDAC cell fate decisions, are incompletely understood

Researchers have revealed more about how pancreatic cancer grows and spreads. A type of cancer cell called mesenchymal PDAC cells were found to express high levels of a protein called BMP2, which can help control the expression of a protein called GREM1.
GREM1, in turn, can regulate the types of cells that are in pancreatic tumors, and whether they are an aggressive, or a more mild type. Mechanistically, Grem1 was highly expressed in mesenchymal PDAC cells and inhibited the expression of the epithelial–mesenchymal transition transcription factors Snai1 (also known as Snail) and Snai2 (also known as Slug) in the epithelial cell compartment, therefore restricting epithelial–mesenchymal plasticity. Thus, constant suppression of BMP activity is essential to maintain epithelial PDAC cells, indicating that the maintenance of the cellular heterogeneity of pancreatic cancer requires continuous paracrine signalling elicited by a single soluble factor.

When GREM1 was turned off in a mouse model or in pancreatic tumor organoids, the shape of the tumor changed quickly, and the cancer took on new characteristics that enabled cells to break away from the tumor and invade other tissues. Once GREM1 was deactivated, it only took ten days for tumor cells to become a more dangerous, metastatic type.
When GREM1 was not functional in a mouse model of PDAC, the tumors spread to the mouse livers in about 90 percent of the mice. But if GREM1 was functional, only about 15 percent of the mouse PDAC model had liver tumors.
Mechanistically, Grem1 was highly expressed in mesenchymal PDAC cells and inhibited the expression of the epithelial–mesenchymal transition transcription factors Snai1 (also known as Snail) and Snai2 (also known as Slug) in the epithelial cell compartment, therefore restricting epithelial–mesenchymal plasticity. Thus, constant suppression of BMP activity is essential to maintain epithelial PDAC cells, indicating that the maintenance of the cellular heterogeneity of pancreatic cancer requires continuous paracrine signalling elicited by a single soluble factor.

The scientists were also able to reverse this process. When GREM1 levels were raised, invasive cancer cells reverted to a less pathogenic form. It may be possible to use these findings to tame deadly forms of pancreatic cancer, and turn them into easier-to-treat cell types.

The researchers noted that the regulatory feedback loop that BMP2 and GREM1 create is a reflection of a cell patterning mechanism that was proposed long ago by computer scientist, mathematician, and theoretical biologist Alan Turing. While BMP has a well-established role in tissue patterning during development, this research shows that the process is also active in pancreatic cancer.

This is an important and fundamental discovery that opens up a new avenue for uncovering treatments for pancreatic cancer. It is possible to reverse cell fate in pancreatic cancer in the lab, turning back the clock on aggressive tumors and switching them to a state that makes them easier to treat.

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Uno de los tipos de cáncer más mortales es el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). La tasa de supervivencia a cinco años después del diagnóstico es inferior al diez por ciento.

La mayoría de los pacientes tienen una forma metastásica agresiva. Los tratamientos comunes como la cirugía y la quimioterapia no suelen ser efectivos. Uno de los principales desafíos que presenta esta enfermedad es la heterogeneidad; Los tumores de cáncer de páncreas pueden tener una variedad de mutaciones genéticas diferentes y alteraciones epigenéticas que varían no solo de un paciente a otro, sino también dentro del tumor de un paciente.

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) muestra poblaciones pronunciadas de células cancerosas epiteliales y mesenquimales. La heterogeneidad celular en PDAC es una característica importante en la especificación del subtipo de enfermedad, pero la forma en que interactúan las distintas subpoblaciones de PDAC y los mecanismos moleculares que subyacen a las decisiones sobre el destino de las células PDAC no se conocen por completo.

Los investigadores han revelado más sobre cómo crece y se propaga el cáncer de páncreas. Se descubrió que un tipo de célula cancerosa llamada células mesenquimales PDAC expresa altos niveles de una proteína llamada BMP2, que puede ayudar a controlar la expresión de una proteína llamada GREM1.
GREM1, a su vez, puede regular los tipos de células que se encuentran en los tumores pancreáticos, y si son de un tipo agresivo o más leve. Mecánicamente, Grem1 se expresó altamente en células PDAC mesenquimales e inhibió la expresión de los factores de transcripción de transición epitelial-mesenquimatosa Snai1 (también conocido como Snail) y Snai2 (también conocido como Slug) en el compartimento de células epiteliales, restringiendo así la plasticidad epitelial-mesenquimatosa. Por lo tanto, la supresión constante de la actividad de BMP es esencial para mantener las células PDAC epiteliales, lo que indica que el mantenimiento de la heterogeneidad celular del cáncer de páncreas requiere una señalización paracrina continua provocada por un solo factor soluble.

Cuando GREM1 se desactivó en un modelo de ratón o en organoides de tumor pancreático, la forma del tumor cambió rápidamente y el cáncer adquirió nuevas características que permitieron que las células se separaran del tumor e invadieran otros tejidos. Una vez que se desactivó GREM1, las células tumorales solo tardaron diez días en convertirse en un tipo metastásico más peligroso.

Cuando GREM1 no era funcional en un modelo de ratón de PDAC, los tumores se diseminaron a los hígados de los ratones en aproximadamente el 90 por ciento de los ratones. Pero si GREM1 era funcional, solo alrededor del 15 por ciento del modelo PDAC de ratón tenía tumores hepáticos.

Mecánicamente, Grem1 se expresó altamente en células PDAC mesenquimales e inhibió la expresión de los factores de transcripción de transición epitelial-mesenquimatosa Snai1 (también conocido como Snail) y Snai2 (también conocido como Slug) en el compartimento de células epiteliales, restringiendo así la plasticidad epitelial-mesenquimatosa. Por lo tanto, la supresión constante de la actividad de BMP es esencial para mantener las células PDAC epiteliales, lo que indica que el mantenimiento de la heterogeneidad celular del cáncer de páncreas requiere una señalización paracrina continua provocada por un solo factor soluble.

Los científicos también pudieron revertir este proceso. Cuando se elevaron los niveles de GREM1, las células cancerosas invasivas volvieron a una forma menos patógena. Puede ser posible utilizar estos hallazgos para domar formas mortales de cáncer de páncreas y convertirlas en tipos de células más fáciles de tratar.
Los investigadores notaron que el ciclo de retroalimentación regulatoria que crean BMP2 y GREM1 es un reflejo de un mecanismo de patrón celular que fue propuesto hace mucho tiempo por el científico informático, matemático y biólogo teórico Alan Turing. Si bien BMP tiene un papel bien establecido en el patrón de tejido durante el desarrollo, esta investigación muestra que el proceso también está activo en el cáncer de páncreas.

Este es un descubrimiento importante y fundamental que abre una nueva vía para descubrir tratamientos para el cáncer de páncreas. Es posible revertir el destino de las células en el cáncer de páncreas en el laboratorio, haciendo retroceder el reloj de los tumores agresivos y cambiándolos a un estado que los hace más fáciles de tratar.

 

 

 

 

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