LABORATORIO DE URGENCIAS

 Descubrimiento en Enfermedad Hepática Resuelve Controversia

                                    Dr Simon Preston, Dr Marcel Doerflinger, Professor Marc Pellegrini.

 
                                                                              Gastroenterology - 2022

Las enfermedades hepáticas son un grave problema de salud pública.
Se estima que la enfermedad hepática crónica afecta a casi el 20 por ciento de la población, alrededor de 1500 millones de personas en todo el mundo. La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la enfermedad hepática más común del mundo, mientras que casi 300 millones de personas tienen hepatitis B.
Hasta la fecha, los investigadores han considerado que la necroptosis es crítica en la progresión de estas enfermedades.
No estaba claro si este modo de muerte celular estaba ocurriendo en las células del hígado o en las células inmunitarias que se habían infiltrado en el hígado en respuesta a infecciones o daños relacionados con la dieta.
El equipo de investigación estudió las enfermedades hepáticas que afectan a miles de millones en todo el mundo, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la hepatitis B, para comprender qué impulsa su progresión.
Su hallazgo inesperado, que las células hepáticas no pueden sufrir una forma inflamatoria de muerte celular llamada 'necroptosis', resuelve preguntas cruciales sin respuesta en el campo y ayudará al desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas.
Las enfermedades hepáticas no son impulsadas por la muerte de células inflamatorias como se pensaba anteriormente, lo que resuelve una controversia de larga data en gastroenterología y apunta a una nueva dirección para el tratamiento.
Los científicos han hecho un descubrimiento importante relacionado con estos trastornos, que se cree que implican un tipo de muerte celular inflamatoria llamada necropotosis.
Nunca estuvo claro es si la muerte celular estaba ocurriendo en las propias células del hígado o en las células inmunitarias del hígado. Los investigadores ahora han demostrado que las células hepáticas no pueden sufrir necropotosis.
El estudio puede ayudar a resolver un debate de larga data sobre el papel de la necroptosis en la enfermedad hepática y podría ayudar a abrir nuevas vías para los estudios terapéuticos que conducirán en la dirección correcta.

En esta investigación, los investigadores utilizaron varios modelos animales de enfermedad hepática, como los que utilizan herramientas genéticas para imitar la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la forma avanzada del trastorno, la esteatohepatitis no alcohólica.
En estos modelos se eliminaron varios genes que juegan un papel fundamental en la necroptosis de las células hepáticas, llamadas hepatocitos. Cuando eso ocurrió, las enfermedades hepáticas continuaron progresando como de costumbre en comparación con los hepatocitos que no habían sido alterados de esta manera. Por lo tanto, la necroptosis en los hepatocitos parece no estar relacionada con enfermedades hepáticas.
La investigación también reveló los mecanismos moleculares responsables de la incapacidad de las células hepáticas para sufrir necroptosis.
Después de perfilar genéticamente muestras de tejido hepático humano, el equipo descubrió que los hepatocitos no pueden producir una proteína crítica esencial para la necroptosis, RIPK3. La producción de proteína RIPK3 estaba restringida a nivel genético, donde el gen RIPK3 estaba bloqueado por un tipo de modificación epigenética conocida como "metilación". La metilación actúa como un bloqueo genético, evitando que la maquinaria de producción de proteínas del cuerpo se una al ADN y construya la proteína RIPK3. Como resultado, sin esta proteína esencial para llevar a cabo su función necroptótica, no se puede iniciar la vía de muerte celular.

No está claro por qué la necroptosis se reprime en el tejido hepático, pero especulamos que puede deberse a que el hígado está constantemente bañado en señales necroptóticas, como productos microbianos intestinales, por lo que limitar la necroptosis podría proteger al hígado de una inflamación excesiva.
Los investigadores también evaluaron muestras de hígado humano, incluidas algunas de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica, y descubrieron que los hepatocitos no pueden generar RIPK3, una proteína que es esencial para la necroptosis. Aunque las células hepáticas portan el genoma completo, incluido este gen, no está activo en el hígado. Se descubrió que una etiqueta epigenética conocida como metilación silenciaba la expresión de RIPK3 en las células hepáticas.

El hallazgo inesperado, que las células hepáticas no pueden sufrir una forma inflamatoria de muerte celular llamada 'necroptosis', resuelve preguntas cruciales y ayudará a guiar el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas.