LABORATORIO DE URGENCIAS

Metástasis                                                                                                              

                                                                  
                                                                             Elena Deryugina; William Kiosses.

                                                                                The Scripps Research Institute (TSRI)

                                                                                         Cell Reports - 2017

Incluso en remisión, el cáncer se cierne. Los antiguos pacientes con cáncer y sus médicos siempre están en alerta por tumores metastásicos.
El Instituto de Investigación Scripps (TSRI) ha descubierto por qué algunos cánceres pueden reaparecer después de años en remisión.
Los hallazgos muestran que los tumores invasivos pueden comenzar a enviar células tumorales mucho antes de lo que se pensaba. Estas células que escapan -que pueden entrar en el torrente sanguíneo antes de que se detecte el tumor primario- pueden generar tumores secundarios que no aparecen durante años. Es importante destacar que las células tumorales que escapan, llegan al torrente sanguíneo, al entrar en los vasos sanguíneos, lo hacen dentro del denso núcleo tumoral, lo que aumenta la creencia de larga data de que las células metastásicas provienen de las fronteras invasivas de un tumor.

La metástasis parece comenzar temprano

Por lo general, los médicos describen tumores en cuatro etapas:
* Un tumor sólido está más o menos confinado durante las etapas 0 y 1.
* Comienza a invadir tejidos cercanos en la etapa 2.
* Se cree que el tumor comienza a enviar células a órganos distantes sólo después de una invasión extensa en el estroma adyacente (un tejido u órgano cercano) en la etapa 3.
* La etapa 4 generalmente se asocia con la presencia de tumores secundarios descriptos como metástasis.
En nuevo estudio, los investigadores querían echar un vistazo más de cerca a esta visión convencional de la propagación de células cancerosas.
Utilizando líneas celulares cancerosas generadas a partir de tumores humanos de fibrosarcoma y carcinoma, los investigadores encontraron que los tumores primarios pueden enviar células temprano independientemente de la invasión del cáncer al tejido adyacente.
Esto explicaría por qué los médicos a menudo ven tumores secundarios apareciendo antes de lo que habrían predicho.
Este hallazgo también puede arrojar luz sobre por qué los pacientes con tumores en estadio temprano todavía tienen el riesgo de desarrollar enfermedad metastásica, las metástasis pueden haber sido sembradas cuando el tumor primario era incluso demasiado pequeño para ser visualizado.
Mirar a través de tumores primarios densos había sido un obstáculo en los estudios de cáncer hasta ahora, y este nuevo descubrimiento fue posible porque los investigadores desarrollaron modelos animales que permitieron el análisis microscópico de la diseminación de células tumorales.
En concreto, los modelos de embriones adaptados de orejas de ratón y polluelos permiten a los científicos examinar el desarrollo de tumores a través de capas de tejido relativamente delgadas.

Las células cancerosas escapan del núcleo tumoral

El nuevo estudio también es el primero en examinar tumores enteros para averiguar exactamente de dónde provienen las células que escapan.
Se etiquetan las células tumorales humanas con una proteína florescente para distinguirlas de las células de un animal portador de tumores. Utilizando técnicas de microscopía confocal de alta resolución encabezadas por Kiosses, fue mapeado en 3D todos los vasos sanguíneos a través de tumores enteros, desde los núcleos densos de los tumores hasta sus zarcillos invasivos. Se mapeó la ubicación de cada célula tumoral en relación con el centro de los vasos sanguíneos más cercanos o se visualizó dentro de los vasos sanguíneos. Este enfoque dio a los investigadores una manera de analizar finalmente el proceso de escape, llamado intravasación, y demostrar dónde entran las células intravasantes en los vasos sanguíneos. La gran mayoría de las células tumorales entraron en los vasos sanguíneos dentro del núcleo tumoral, no en los zarcillos invasivos.
Este descubrimiento desafía la suposición de larga data de que las células tumorales entran en el torrente sanguíneo sólo después de que invaden el estroma adyacente y llegan a los vasos sanguíneos convergentes del tumor. En cambio, los investigadores encontraron que menos del 10 por ciento de las células fugadas se invasaron de los brotes invasores de estroma. Esto tiene sentido, porque los vasos recién formados en el núcleo tumoral son carreteras ideales para escapar de las células tumorales.
Un estudio de 2015 mostró que estos nuevos vasos en el núcleo tumoral son estructuralmente sanos pero lo suficientemente permeables como para dar a las células tumorales la oportunidad de deslizarse en el torrente sanguíneo para un viaje a otras áreas del cuerpo. Por el contrario, los vasos sanguíneos que convergen en la frontera del tumor son menos acogedores: sus paredes son más maduras y casi imposibles de atravesar para las células tumorales.
Los datos contradicen los modelos de cáncer convencionales.
La investigación sugiere que un tumor primario no tiene que ser altamente invasivo para las metástasis de semillas. De hecho, es posible que los médicos quieran reconsiderar el plazo para la aparición de la diseminación de células cancerosas. Mientras que los tumores invasivos son más propensos a manifestar la intravasación, los dos procesos -intravasación e invasión- parecen ser independientes entre sí.
Los investigadores también encontraron que los niveles de una proteína llamada EGFR podrían ser un buen indicador de si las células tumorales se intravasan. Egfr parecía regular la capacidad de un tumor para inducir vasos sanguíneos que apoyan el escape de células cancerosas. Por lo tanto, los datos indican la importancia de aprovechar la actividad de EGFR desde el principio en pacientes con cáncer..
Las funciones funcionales de diferentes tipos de células dentro de un tumor primario, como los leucocitos inflamatorios, que también pueden ser de vital importancia para apoyar la intravasación intratumoral de las células cancerosas.