LABORATORIO DE URGENCIAS

Bartonellosis

                                                      Kentaro Tsukamoto; Naoaki Shinzawa; Akito Kawai et al.
                                                                                   (Fujita Health University)

                                                                     Nature Communications – Jul.(3571) 2020

                                                                           Resumido por: Carmen Leitch

Las enfermedades fiebre por arañazo de gato y fiebre de las trincheras son causadas por bacterias parásitas del género Bartonella. Los animales pueden transmitir estos patógenos a las personas a través de mordeduras y rasguños, y causa una infección llamada bartonelosis, cuyas formas causan fiebre. Las infecciones por la bacteria Bartonella pueden provocar lesiones en la piel y los órganos internos. Los microbios provocan un aumento en el número de células que recubren el interior de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales vasculares para esconderse del sistema inmunitario del huésped, que genera las lesiones. También desencadenan la generación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis.
El género α-proteobacteriana Bartonella son patógenos intracelulares facultativos, gramnegativos, hemotrópicos, transmitidos por vectores que infectan a una amplia gama de huéspedes mamíferos, y algunos están asociados con la bartonelosis humana.
B. bacilliformis, el patógeno de la enfermedad de Carrión, causa fiebre de Oroya en la fase aguda y verruga peruana en la fase crónica de la enfermedad. B. quintana, el culpable de la fiebre de las trincheras, y B. henselae, que causa la enfermedad por arañazo de gato en personas inmunocompetentes, pueden causar angiomatosis bacilar en huéspedes inmunocomprometidos.

Además, la B. elizabethae descrita recientemente también puede causar angiomatosis bacilar en pacientes con VIH. Tanto la angiomatosis bacilar como la verruga peruana se caracterizan por la formación de hemangioma en las lesiones cutáneas causadas por una proliferación anormal de células endoteliales. La formación de tales lesiones vasoproliferativas se ha considerado como un sello distintivo de la infección por Bartonella que no se encuentra en otras bacterias patógenas. Las células endoteliales vasculares son un objetivo importante para las bartonellas en sus huéspedes mamíferos, pero actualmente no está claro si la vasoproliferación desencadenada por Bartonella representa una estrategia bacteriana para expandir el hábitat en el huésped o solo una coincidencia.
La base molecular de la vasoproliferación desencadenada por Bartonella, que se estudia mejor en B. henselae, depende de múltiples factores que son cruciales para el ciclo de infección. B. henselae produce siete proteínas efectoras de Bartonella (BepA-G) y las inyecta a través del sistema de secreción VirB/D4 tipo IV (T4SS) en las células endoteliales. BepA es necesaria para la inhibición de la apoptosis y contribuye a la formación de tumores vasculares. Además, B. henselae puede infectar macrófagos o células epiteliales y promover la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que contribuye a la angiogénesis inducida por B. henselae de manera paracrina. La producción de VEGF a partir de las células se basa en la presencia de un apéndice similar a un pilus compuesto por adhesina A de Bartonella (BadA) en la superficie celular de B. henselae. Cabe destacar, por otro lado, B.henselae puede facilitar la proliferación de células endoteliales sin contacto directo, lo que indica que las bacterias secretan mitógeno(s). Sin embargo, se desconoce la identidad de este mitógeno.
Trabajos anteriores han indicado que un tipo de Bartonella llamado B. henselae, que causa la fiebre por arañazo de gato, puede liberar proteínas que interfieren con la muerte celular programada, llamada apoptosis, en las células endoteliales. B. henselae también fomenta la angiogénesis sin contactar directamente con las células endoteliales.
El microbio lo hace liberando una proteína llamada factor angiogénico A de Bartonella (BafA). Esta es la primera vez que los investigadores identifican una proteína bacteriana que también puede funcionar como un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Los investigadores expusieron células endoteliales humanas que crecían en cultivo a B. henslae, lo que hizo que las células endoteliales proliferaran e introdujeron sistemáticamente mutaciones en el ADN del microbio para encontrar la porción que era esencial para este resultado. Determinaron que las células endoteliales humanas solo se multiplicarían si B. henslae tuviera un gen que codifica para BafA. También descubrieron que, por sí misma, la proteína BafA provocaba el crecimiento de las células endoteliales. Recolectaron muestras de la aorta de un ratón y las expusieron a soluciones que contenían y no contenían BafA. Solo las muestras tratadas con BafA desarrollaron vasos (imagen de arriba). Experimentos adicionales mostraron que BafA estaba activando receptores en la superficie de las células endoteliales humanas que se unen a VEGF. Cuando BafA se unió a los receptores, se activó una vía llamada MAPK/ERK, que está involucrada en la angiogénesis.
En el último conjunto de experimentos, realizamos estudios similares en una bacteria relacionada llamada Bartonella quintana, la bacteria que causa la fiebre de las trincheras, y descubrimos que produce su propia versión de BafA que también hace que las células endoteliales humanas se multipliquen.
Los investigadores creen que las proteínas BafA se pueden aprovechar como herramientas para estudiar la angiogénesis, y también consideramos posibles beneficios médicos. Lo que es más importante, BafA es un objetivo potencial para el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas para la bartonelosis.