LABORATORIO DE URGENCIAS

Nuevo Método en Reparación del Corazón

                                                                                           Marbod Weber; Andreas Frech; Luise Jager; Meltem Avci-Adali et al.

                                                                                                                    Scientific Reports 10, article number 16787 (2020)

                                                                                                                                   Summarized by: Jasper Cantrell

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte, con más de 17 millones de muertes al año en todo el mundo, lo que representa el 30% de todas las muertes, y se espera que alcancen los 23,6 millones en 2030. Las ECV incluyen trastornos que pueden afectar el corazón y la sangre. vasos sanguíneos, como angina, infarto de miocardio y enfermedad arterial periférica. La muerte de los cardiomiocitos después de un infarto de miocardio induce una cascada de reacciones que conducen a la muerte celular pocas horas después de la oclusión de la arteria coronaria y terminan con la producción de matriz de colágeno y la formación de cicatrices.
Desafortunadamente, los cardiomiocitos tienen una capacidad de renovación extremadamente baja, aproximadamente el 1% por año a la edad de 20 años, disminuyendo a menos del 0,5% por año en personas de edad avanzada. Debido a esta capacidad de regeneración tan limitada de los corazones humanos adultos, las células contráctiles perdidas son reemplazadas por una cicatriz fibrótica producida por fibroblastos y miofibroblastos. Esto conduce a la remodelación del miocardio, incluido el engrosamiento (hipertrofia) y el endurecimiento (fibrosis) de la pared del ventrículo izquierdo y, en última instancia, da como resultado un deterioro de la función cardíaca.
Hasta la fecha, se han probado clínicamente varios enfoques basados en células para promover la regeneración cardíaca mediante la integración, diferenciación y proliferación de células implantadas, como la aplicación de células estromales mesenquimales (MSC) aisladas de células madre derivadas de la médula ósea o del tejido adiposo, células madre esqueléticas. mioblastos, células progenitoras circulantes y células madre cardíacas. Sin embargo, datos recientes sugieren que el beneficio clínicamente observado asociado con la inyección de células derivadas de la médula ósea se debe principalmente a la liberación de factores paracrinos. Pero existe un cierto riesgo de diferenciación osteogénica espontánea de dichas células después de la aplicación in vivo. Por ejemplo, se informó de calcificación intramiocárdica después del trasplante de células de médula ósea no purificadas al miocardio infartado de ratas. En otro estudio, también se encontraron estructuras encapsuladas, calcificadas u osificadas después de la inyección de MSC en corazones de ratones infartados.
El descubrimiento de la reprogramabilidad de las células somáticas en las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) abrió nuevas posibilidades para las terapias regenerativas en general. Estas células tienen el potencial de diferenciarse en una variedad de tipos de células del cuerpo y la capacidad de proliferación ilimitada de las iPSC podría permitir particularmente la generación de una gran cantidad de cardiomiocitos autólogos para la reparación del miocardio infartado.
Desde la primera generación de iPSC a partir de fibroblastos mediante el uso de vectores retrovirales, también se utilizaron otros vectores integrativos como vectores lentivirales, plásmidos o sistemas de administración basados en transposones piggyBac para reprogramar células somáticas.
Las nuevas estrategias se centran en métodos no integrativos, como el uso de vectores adenovirales, Sendai y episomales, ARNm o proteínas para obtener células terminalmente diferenciadas clínicamente aplicables a partir de iPSC. En un estudio reciente, hemos demostrado que mediante el uso de ARN autorreplicante, se podrían generar iPSC a partir de células epiteliales renales derivadas de orina humana y se obtuvieron cardiomiocitos latiendo a partir de estas iPSC. Este método permite la recolección simple y no invasiva de células somáticas del paciente para su reprogramación y la generación sin huellas de iPSC para su posterior diferenciación en cardiomiocitos, que pueden usarse para reparar el miocardio infartado.
Con respecto a la estrategia de administración de células y el resultado funcional, de la literatura surge una visión no concluyente. Por ejemplo, la incorporación de células endoteliales y de músculo liso en parches aumentó la resistencia de los cardiomiocitos a la lesión hipóxica, así como el injerto de cardiomiocitos trasplantados y la implantación de dichos parches de fibrina mejoró la función ventricular izquierda en un modelo de infarto de miocardio porcino.
Gerbin y sus colegas informaron sobre la formación de tejido cicatricial que separaba físicamente el parche epicárdico del miocardio del huésped. Por el contrario, la inyección de cardiomiocitos directamente en el miocardio dio como resultado la integración eléctrica de las células implantadas. Sin embargo, cubrir una gran área de infarto de miocardio puede requerir múltiples inyecciones, lo que provoca daños al miocardio durante el procedimiento y, por lo tanto, debe evitarse.
Jäger et al. describieron un método basado en hidrojet para la administración de MSC en el tejido uretral. Demostraron un mejor rendimiento de células viables en comparación con las inyecciones con aguja con una inyección rápida y precisa de células viables junto al músculo del esfínter o dentro del mismo.
En este caso, nuestro objetivo era evaluar este nuevo concepto de hidrojet para la administración de cardiomiocitos derivados de iPSC generadas sin huellas en el miocardio porcino. La aplicación se comparó con la aplicación con aguja de cardiomiocitos derivados de iPSC.
La principal diferencia entre los dos resultó ser la propagación de las células implantadas en el tejido cardíaco objetivo. El método de hidrojet logró conseguir una mayor superficie de implante que el método de aguja. Esto es importante ya que las inyecciones múltiples pueden eventualmente provocar más daño tisular, por lo que aumentar la propagación de las células implantadas es fundamental. Si finalmente podemos lograr una cobertura total del tejido dañado con una sola aplicación, garantizaríamos el máximo tratamiento con poco daño colateral.

Comparando con las inyecciones con aguja estándar, la aplicación basada en hidrojet resultó en un desplazamiento de células significativamente menor a través de los vasos coronarios. De este modo se pueden prevenir los riesgos potenciales debidos a la oclusión de los vasos por cardiomiocitos agregados y la isquemia.