LABORATORIO DE URGENCIAS

Características del Microbioma y Metaboloma - Enfermedad Cardiometabólica.

Sebastien  Fromentin; Sofia Forslund; Kanta Chechi; Oluf Pedersen et al.

Nature medicine, 28; 303-314 (2022)

Resumido por: Tara Fernandes

Los estudios epidemiológicos y genéticos en humanos y los estudios experimentales en animales han demostrado que la patogénesis de las enfermedades crónicas no transmisibles más comunes implica una interacción compleja entre la susceptibilidad poligénica, el envejecimiento, el sexo y una multitud de exposiciones ambientales.
Curiosamente, los componentes ambientales, como la dieta, la actividad física y el tabaquismo, podrían ejercer parte de su efecto patógeno mediante la modificación del microbioma intestinal. Por lo tanto, un primer paso lógico en la exploración del microbioma intestinal como supuesto co-desencadenante de una enfermedad crónica parece ser la realización de estudios que integren la epidemiología y diversos análisis -ómicos.
Para la confiabilidad de los resultados de dichos estudios y para la planificación de intervenciones clínicas y experimentos mecanicistas posteriores, es necesario separar el microbioma específico de la enfermedad y las características del metaboloma vinculado de los factores de confusión introducidos por las premorbilidades y comorbilidades y por el tratamiento multifactorial.
Los medicamentos comúnmente recetados, por ejemplo, influyen ampliamente en el microbioma intestinal y el metaboloma del huésped y pueden confundir, o incluso enmascarar, las características genuinas de la enfermedad. En consecuencia, un informe reciente aboga por amplios ajustes de los factores de confusión que influyen en el microbioma intestinal humano para evitar asociaciones espurias e identificar variaciones genuinas específicas de la enfermedad.
Análisis previos de microbiomas y metabolomas que exploran enfermedades no transmisibles han prestado poca atención a los principales factores de confusión en los resultados de los estudios, como las afecciones comunes, premórbidas y comórbidas, o la polifarmacia.
El presente estudio de microbioma y metaboloma se centra en la CI, una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Informes anteriores que compararon marcadores de microbioma y metaboloma de casos y controles de CI generalmente no lograron ajustar la confusión masiva de la polifarmacia y el efecto de las anomalías metabólicas que ocurren durante una fase prodrómica larga antes del diagnóstico de CI. Estas disfunciones metabólicas comunes incluyen sobrepeso y obesidad, diabetes tipo 2 (DT2), hipertensión y dislipidemia (denominadas colectivamente "desmetabolismo" en el presente estudio), todas las cuales han demostrado exhibir aberraciones tanto compartidas como específicas de la enfermedad en el microbioma y el metaboloma. perfiles. Las personas con síndrome metabólico o diabetes tipo 2 manifiesta tienen un riesgo mucho mayor de padecer CI, y la diabetes tipo 2 asintomática a menudo se encuentra coincidentemente en el momento del diagnóstico de CI, lo que destaca que estas pre-morbilidades son una base clínicamente relevante para estudiar la CI manifiesta. La mayoría de los estudios hasta la fecha han pasado por alto este aspecto al comparar individuos con CI con individuos sanos y delgados o no centrándose en la CI per se sino en diversas formas de daño orgánico aterosclerótico. Por lo tanto, separar los cambios específicos de la CI en las características microbianas y metabolómicas intestinales de estos posibles factores de confusión sigue siendo una máxima prioridad.
En el consorcio MetaCardis, diseñamos el presente estudio transversal que incluyó individuos sanos, individuos con morbilidades dismetabólicas e individuos con CI en tres etapas clínicas distintas, capturando un amplio espectro de microbiomas intestinales y firmas de metabolomas plasmáticos y urinarios para enfermedades cardiometabólicas (CMD). Con nuestro enfoque para el análisis integrador de los datos ómicos, ajustamos la confusión por la polifarmacia y el efecto de las anomalías metabólicas que ocurren durante la fase prodrómica antes del diagnóstico de la CI. Además, clasificamos las firmas fisiopatológicas del microbioma y el metaboloma relacionadas con el dismetabolismo o con la escalada, desescalada o estabilización de la CI y sus subtipos.
Este estudio abarcó a 372 personas con CI, incluidos 112 con síndrome coronario agudo (SCA), 158 con cardiopatía isquémica crónica (CIHD) y 102 con CI e insuficiencia cardíaca (IC). Además, incluimos 275 controles sanos (HC) emparejados por demografía, edad y sexo y 222 controles metabólicamente emparejados (UMMC) no tratados, es decir, individuos con características del síndrome metabólico y, por lo tanto, con mayor riesgo de CI pero que no recibieron tratamiento. Medicamentos hipolipemiantes o antidiabéticos o antihipertensivos. Finalmente, incluimos 372 controles emparejados con personas con CI en términos de estado de diabetes tipo 2 e índice de masa corporal (IMC), denominados en lo sucesivo controles metabólicamente emparejados (MMC).
Perfilamos su metaboloma en suero y orina (1558 metabolitos y lípidos) y examinamos su microbioma intestinal, considerando las variaciones interindividuales en la densidad absoluta de células bacterianas fecales, un factor que potencialmente refleja el estado de la enfermedad y oscurece la participación genuina del microbioma. La inclusión de los grupos MMC y UMMC permitió diferenciar las firmas microbianas y metabolómicas intestinales de la CI de las disfunciones metabólicas a menudo acompañadas y la ingesta de medicamentos relacionadas.
Este estudio abarcó a 372 personas con CI, incluidos 112 con síndrome coronario agudo (SCA), 158 con cardiopatía isquémica crónica (CIHD) y 102 con CI e insuficiencia cardíaca (IC). Además, incluimos 275 controles sanos (HC) emparejados por demografía, edad y sexo y 222 controles metabólicamente emparejados (UMMC) no tratados, es decir, individuos con características del síndrome metabólico y, por lo tanto, con mayor riesgo de CI pero que no recibieron tratamiento. Medicamentos hipolipemiantes o antidiabéticos o antihipertensivos. Finalmente, incluimos 372 controles emparejados con personas con CI en términos de estado de diabetes tipo 2 e índice de masa corporal (IMC), denominados en lo sucesivo controles metabólicamente emparejados (MMC).
Perfilamos su metaboloma en suero y orina (1558 metabolitos y lípidos) y examinamos su microbioma intestinal, considerando las variaciones interindividuales en la densidad absoluta de células bacterianas fecales, un factor que potencialmente refleja el estado de la enfermedad y oscurece la participación genuina del microbioma. La inclusión de los grupos MMC y UMMC permitió diferenciar las firmas microbianas y metabolómicas intestinales de la CI de las disfunciones metabólicas a menudo acompañadas y la ingesta de medicamentos relacionadas.
El estudio muestra que una gran mayoría del microbioma intestinal y las firmas de los metabolomas circulantes y urinarios que se informaron anteriormente como características de la CI y que no se reducen a los efectos del tratamiento farmacológico ya están, de hecho, presentes en individuos con fenotipos dismetabólicos comunes, como obesidad y diabetes tipo 2. Nuestras observaciones se alinean aún más con la presencia de una densidad celular bacteriana intestinal reducida y cambios en la abundancia de múltiples especies y potenciales funcionales microbianos. Teniendo en cuenta la densidad de células bacterianas, identificamos el enterotipo Bacteroides 2 de bajo recuento de células como un biomarcador tanto en individuos con dismetabolismo como en individuos diagnosticados con CI. Destacamos particularmente el bajo recuento de células bacterianas intestinales como una de las características del microbioma relacionadas con la CI, que parece revertirse en los casos de CI tratados. Curiosamente, tanto el presente artículo como otra publicación reciente de MetaCardis sugieren que las estatinas recetadas ampliamente a personas con CMD podrían ayudar a restaurar la carga de células bacterianas intestinales. Estos resultados son particularmente relevantes porque varias estatinas y sus metabolitos (principalmente relacionados con la atorvastatina) y betabloqueantes (metroprolol y sus metabolitos) se reflejan en las firmas específicas de la CI identificadas aquí.
En personas con diagnóstico de CI y mejora inducida por el tratamiento de los marcadores de salud vasculares, inflamatorios y lipídicos, encontramos perfiles de microbioma y metaboloma menos aberrantes en comparación con individuos sanos. Aún así, encontramos especies bacterianas específicamente alteradas en los casos de CI, y la mayoría de ellas se agotaron de acuerdo con los hallazgos del artículo complementario. De manera similar, observamos un agotamiento de los metabolitos específicos de la CI, incluidos los ésteres de ácidos grasos, ergotioneína y alfa-tocoferol, conocidos por sus propiedades vasoprotectoras y antioxidantes, mientras que los metabolitos enriquecidos en individuos con CI incluían intermediarios relacionados con la TMA y compuestos derivados del triptófano y la fenilalanina. metabolismo. Finalmente, el 4-cresol y la fenilacetilglutamina se destacaron como representantes del ESCF, lo que potencialmente refleja la gravedad de la enfermedad.
En conclusión, en las etapas dismetabólicas prodrómicas y en las manifestaciones clínicas tempranas y tardías de la CI, están presentes múltiples alteraciones desconcertantes del microbioma y del metaboloma, lo que refleja distintas vías metabólicas.
Varios de ellos son modificables y podrían ser objetivos de futuros experimentos mecanicistas y ensayos clínicos destinados a la prevención de la CI.