LABORATORIO DE URGENCIAS

Microbios Intestinales Desactivan Fármaco Común Para Diabetes

                                                                                          Ara Hoh; Louise Manneras-Holm; Na-Oh Yunn;Gustav Smith et al
                                                                                                                                               (Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg)

                                                                                                                                    Cell Metabolism,August 2020, 

                                                                                                                                    Resumido por: Carmen Leitch

Metformina se recomienda como fármaco oral de primera línea para controlar los niveles de glucosa en sujetos con diabetes tipo 2. Sin embargo, existen grandes variaciones interindividuales en las respuestas a esta farmacoterapia.
Aunque la metformina se utiliza en la práctica clínica desde hace más de 60 años, su mecanismo de acción aún no se comprende completamente. Se han propuesto múltiples mecanismos, pero se cree que las vías dependientes de la proteína quinasa activada por 5′-AMP (AMPK) desempeñan un papel clave.
Las interacciones bidireccionales entre la microbiota intestinal y los medicamentos han llamado la atención en los últimos años por su potencial para explicar variaciones individuales en las respuestas a los medicamentos más allá de los polimorfismos genéticos. La microbiota intestinal puede metabolizar directamente los medicamentos, lo que afecta su eficacia y/o biodisponibilidad.
Además, los fármacos pueden modificar la composición de la microbiota y el perfil metabólico y, por tanto, afectar los efectos beneficiosos del fármaco; Este fenómeno se ha observado con la quimioterapia y también con la metformina.
La microbiota intestinal también tiene el potencial de interactuar con fármacos en el huésped generando compuestos bioactivos (metabolitos microbianos) que, en algunos casos, pueden ingresar a la circulación y alcanzar los tejidos del huésped más allá del intestino.
La metformina es un tratamiento para la diabetes tipo 2 que se prescribe con frecuencia, pero sus efectos pueden variar significativamente. En algunos pacientes, reduce el azúcar en sangre y puede retardar la progresión de la diabetes tipo 2, pero en otros tiene poco impacto.
Los científicos ahora han descubierto que algunas bacterias en nuestros intestinos generan una molécula, llamada propionato de imidazol, que puede alterar la insulina e inactivar el efecto de la metformina. Esto puede explicar por qué el fármaco es ineficaz en algunos pacientes con diabetes tipo 2. .
El estudio demuestra claramente que el propionato de imidazol no sólo inhibe los efectos de la insulina sino que también puede reducir la acción terapéutica de la metformina.
Dado que el propionato de imidazol también se ha relacionado con la inflamación en el intestino y la metformina tiene varios efectos secundarios en forma de problemas intestinales, es posible que el propionato de imidazol bloquee el efecto del tratamiento y contribuya a los efectos secundarios de la metformina. Pero se necesitan nuevos estudios para verificar esta hipótesis.
Trabajos anteriores de Backhed han indicado que las alteraciones en los microbios del intestino, que se sabe que tienen un efecto profundo en la salud y las enfermedades humanas, pueden alterar la forma en que se metaboliza un aminoácido llamado histidina. Esa alteración metabólica puede elevar los niveles de propionato de imidazol, que inhibe los efectos reductores de la glucosa en sangre de la insulina. En este trabajo, Backhed y su equipo sugirieron que el propionato de imidazol no sólo aumenta el azúcar en sangre al alterar los efectos de la insulina; también reduce la eficacia de la metformina. Los niveles elevados de propionato de imidazol se han relacionado con el deterioro de la metformina y viceversa.
Descubrimos que el propionato de imidazol interactúa con AMPK (proteína quinasa activada por AMP), la misma molécula que la metformina. Pero en lugar de activar AMPK, el propionato de imidazol inhibe la activación de AMPK inducida por metformina.
Cuando los científicos detuvieron la actividad de una molécula llamada p38gamma, que es necesaria para que el propionato de imidazol detenga la AMPK, se inhibieron los efectos del propionato de imidazol.
El trabajo demuestra la solidez de la investigación traslacional llevada a cabo en el Wallenberg [Laboratorio de Investigación Cardiovascular y Metabólica de la Universidad de Gotemburgo]. Allí se pueden explicar las observaciones de los pacientes en términos moleculares, lo que puede dar lugar a nuevas terapias,
Para investigar si el propionato de imidazol está potencialmente asociado con el resultado clínico del tratamiento con metformina, primero preguntamos si los niveles circulantes de propionato de imidazol difieren según el nivel glucémico en sujetos con diabetes tipo 2 que estaban tomando metformina. Encontramos que los niveles medios de propionato de imidazol eran más altos en sujetos tratados con metformina con niveles altos de glucosa en sangre (≥7,8 mM; aproximadamente equivalente a 6,5 % de HbA1c, un objetivo estricto de HbA1c; en comparación con aquellos con niveles de glucosa en sangre <7,8 mM. Por el contrario, la media Los niveles de urocanato, el precursor del propionato de imidazol, fueron similares en ambos grupos. El tiempo medio desde el diagnóstico de diabetes tipo 2 también fue similar en ambos grupos.
Estos resultados son consistentes con una posible contribución negativa del propionato de imidazol a la acción de la metformina en humanos, pero se requieren más estudios prospectivos en cohortes más grandes para confirmar esta hipótesis.
En este estudio, demostramos que el metabolito microbiano propionato de imidazol puede reducir la eficacia de la metformina mediante la interacción con AMPK, una vía de señalización conocida de la metformina. Anteriormente hemos demostrado que el propionato de imidazol puede activar p62/mTORC1 a través de p38γ, lo que lleva a la inhibición de la señalización de insulina mediada por el IRS; esta respuesta requiere una exposición prolongada al propionato de imidazol. Identificamos p38γ activado por propionato de imidazol como una quinasa para Akt in vitro; que el propionato de imidazol induce la fosforilación inhibidora de la serina AMPK a través de Akt y posteriormente inhibe la fosforilación de AMPK T172 inducida por metformina. Por lo tanto, el propionato de imidazol no solo promueve la resistencia a la insulina a través de la vía p62/mTORC1/S6K1/IRS sino que también puede reducir la respuesta hipoglucemiante a la metformina al promover la activación basal de Akt.
El estudio también demostró que el inhibidor de p38γ, pirfenidona, puede reducir la fosforilación inhibidora de AMPK inducida por propionato de imidazol (pero no basal). La pirfenidona es un fármaco relativamente no tóxico que actualmente se utiliza en ensayos clínicos de fase III para tratar la fibrosis pulmonar idiopática. Aunque se requieren estudios adicionales para determinar si existe una asociación causal entre el propionato de imidazol y la acción alterada de la metformina en humanos y para probar la combinación de pirfenidona y propionato de imidazol en un modelo animal con diabetes, nuestros hallazgos sugieren que sería de interés potencial en la diabetes. investigación para investigar los efectos combinatorios de la pirfenidona en sujetos con diabetes tipo 2 que no logran un control glucémico adecuado cuando toman metformina.
Nuestros hallazgos también proporcionan una comprensión mecanicista de cómo la microbiota o sus productos metabólicos pueden afectar las respuestas a los medicamentos y, por lo tanto, brindan oportunidades para modular las respuestas personalizadas a los medicamentos.