LABORATORIO DE URGENCIAS

Disfunción Cognitiva Después de Infarto de Miocardio

                                                                                                  Edward Thorp; Mallory Filipp; Maria Dima; Mattheu DeBerge et al.

                                                                                                                  Brain, Behavior and Immunity; vol. 119 (2024) 818-835

El infarto de miocardio (IM) es una de las principales causas de discapacidad y muerte en todo el mundo.
A medida que los avances en el tratamiento han mejorado la supervivencia después de un infarto de miocardio agudo, esto ha aumentado la susceptibilidad a eventos adversos secundarios que incluyen insuficiencia cardíaca, cáncer y demencia vascular (DVa) (Hasin et al., 2016, Jenča et al., 2021, Sundbøll et al. , 2018).
Los factores de riesgo, incluida la edad avanzada, la obesidad, la arteriosclerosis, la diabetes, el síndrome metabólico y la hipertensión, son compartidos entre el IM y la VaD (Román, 2005) y, como tales, es probable que estos pacientes tengan una alta carga de enfermedad cardiovascular preexistente.
Estudios epidemiológicos recientes han encontrado que el deterioro cognitivo relacionado con la edad se acelera en los años posteriores a un infarto de miocardio, lo que ocurre independientemente de los factores de riesgo vascular conocidos (Johansen et al., 2023, Xie et al., 2019). Esto sugiere que la IM desencadena específicamente cambios patológicos que conducen a la VaD.
Si bien los mecanismos del aumento del riesgo de VaD después de un infarto de miocardio no están claros, se ha propuesto la inflamación como un vínculo entre el infarto de miocardio y la VaD.
Los modelos preclínicos de IM han encontrado niveles elevados de citoquinas inflamatorias en el cerebro después de un IM (Gouweleeuw et al., 2021, Zhang y Luo, 2020), así como cambios morfológicos en la microglía compatibles con la reactividad (Gouweleeuw et al., 2021). Al igual que en los humanos, la lesión neuronal y la disfunción cognitiva no son evidentes en ratones después de un infarto de miocardio agudo y solo se desarrollan semanas o meses después de la lesión inicial (Evonuk et al., 2017). A pesar de estos y otros estudios, nuestra comprensión de los eventos moleculares y las fuentes celulares que inician la neuroinflamación después de un IM sigue siendo incompleta.
El IM genera una respuesta inflamatoria sistémica caracterizada por niveles elevados de citocinas inflamatorias en la circulación y movilización de células mieloides, incluidos monocitos y neutrófilos, desde reservorios periféricos en la médula ósea y el bazo (Prabhu y Frangogiannis, 2016). Se ha propuesto que esta inflamación sistémica estresa al cerebro a través del estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la lesión de la materia blanca (Thorp et al., 2022). En este contexto, planteamos la hipótesis de que la inflamación sistémica promueve el reclutamiento y la activación de células mieloides dentro del sistema nervioso central (SNC) después de un IM para iniciar procesos neuropatológicos progresivos que conducen a la VaD.
Descubrimos aumentos en abundancia de monocitos en el cerebro después de un IM experimental en ratones. Por lo tanto, era importante probar la contribución causal de los monocitos a la neuroinflamación y la disfunción cognitiva después de un infarto de miocardio y determinar la conservación en humanos utilizando muestras de cerebro post mortem. Como se analiza en detalle a continuación, nuestros hallazgos implican que la neuroinflamación inducida por monocitos y la lesión de la sustancia blanca son nuevos contribuyentes y objetivos terapéuticos para la VaD.

Los supervivientes de un infarto de miocardio tienen un mayor riesgo de sufrir demencia vascular. La neuroinflamación se ha implicado en la patogénesis de la demencia vascular, pero se sabe poco sobre los mediadores celulares y moleculares de la neuroinflamación después de un infarto de miocardio. Utilizando un modelo de ratón de infarto de miocardio junto con análisis de citometría de flujo e inmunohistoquímica, descubrimos una mayor abundancia de monocitos en el cerebro después de un infarto de miocardio, que se asoció con aumentos en los macrófagos y la microglía perivasculares residentes en el cerebro. También se observó reclutamiento y activación de células mieloides en cerebros post-mortem de humanos que murieron después de un infarto de miocardio. El perfil transcriptómico espacial y unicelular de las células mieloides residentes en el cerebro después de un infarto de miocardio experimental reveló una mayor expresión de proteínas quimioatrayentes de monocitos. Paralelamente, el infarto de miocardio aumentó la diafonía entre las células mieloides residentes en el cerebro y los oligodendrocitos, lo que provocó neuroinflamación, lesiones de la sustancia blanca y disfunción cognitiva. La inhibición del reclutamiento de monocitos preservó la integridad de la sustancia blanca y la función cognitiva, vinculando los monocitos con la neurodegeneración después de un infarto de miocardio. En conjunto, estos resultados preclínicos y clínicos demuestran que la infiltración de monocitos en el cerebro después de un infarto de miocardio inicia eventos neuropatológicos que conducen a la demencia vascular.

Los estudios epidemiológicos a gran escala han establecido vínculos tanto entre la inflamación y la DV como, por separado, entre el IM y la DV (Schmidt et al., 2002, Sundbøll et al., 2018). Nuestros datos revelan recientemente que los monocitos CCR2+ son un protagonista inflamatorio que vincula estas asociaciones. Según nuestro modelo de trabajo, MI conduce a la movilización de monocitos CCR2+ desde los reservorios de la médula ósea en la periferia y el cráneo.