LABORATORIO DE URGENCIAS

Terapia Para Disfunción Orgánica Aguda en Pacientes Críticos

                                                                                                        Hernando Gómez, MD, MPH; Lennie P.Derde, MD, PhD                                                                                                          Depart.of Intensive Care Medicine, University of Utrecht, Heidelberglaan ,Utrecht, the Netherlands

                                                                                                 JAMA, Published online June 14, 2024. doi:10.1001/jama.2024.10171

La disfunción orgánica multisistémica puede seguir varios mecanismos de lesión aguda, incluidos traumatismos, sepsis y shock, y es la principal causa de muerte en pacientes críticamente enfermos. Incluso después de que se ha abordado la causa inicial de la lesión orgánica, muchos órganos alejados de la lesión inicial permanecen "en huelga" durante días o incluso semanas, a menudo a pesar de que hay poca evidencia de lesión directa. No existen tratamientos específicos para prevenir o revertir esta disfunción orgánica, por lo que los cuidados de apoyo son la piedra angular del tratamiento en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
El tratamiento a largo plazo con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT-2) disminuye la muerte cardiovascular, las hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca y la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC), independientemente de la presencia de diabetes o función renal basal. Los datos de grandes ensayos aleatorios también sugieren que la inhibición a largo plazo de SGLT-2 puede reducir la incidencia de disfunción orgánica aguda, lo que aumenta la posibilidad de beneficio en pacientes críticamente enfermos. Por ejemplo, en pacientes con ERC y albuminuria significativa, dapagliflozina disminuyó el riesgo de disminución aguda de la función renal en un análisis post hoc preespecificado del ensayo Dapagliflozina y prevención de resultados adversos en la enfermedad renal crónica (DAPA-CKD). Varios metanálisis informan una disminución de la lesión renal aguda en pacientes con diabetes tratados con inhibidores de SGLT-2 en comparación con otros medicamentos orales para la diabetes o placebo.
Normalmente, los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT-2 se acumulan después de una exposición prolongada. Los mecanismos potenciales que conducen a la protección de los órganos no se comprenden completamente. En el tratamiento crónico con inhibidores de SGLT-2 para pacientes con diabetes, la reducción de la hipertensión intraglomerular y la hiperfiltración mediante la inhibición de la retroalimentación túbuloglomerular es clave. Este mecanismo puede ser protector en pacientes con sepsis con hemodinámica intrarrenal alterada, y los pacientes críticamente enfermos pueden beneficiarse de Disminuir la hiperfiltración porque esto puede disminuir adicionalmente la hipoxia renal a través de la reducción del consumo de oxígeno del epitelio tubular. A nivel celular, se han descrito efectos independientes de SGLT-2, incluida una reducción de la inflamación local y la inhibición de mediadores de la reparación desadaptativa y la fibrosis.
Finalmente, la inhibición de SGLT-2 puede iniciar la señalización a través de vías protectoras conocidas, incluida la reducción del estrés oxidativo y la activación de la autofagia y biogénesis mitocondrial.
No está claro si la terapia a corto plazo produciría beneficios, pero entre los pacientes con COVID-19 que tenían riesgo de enfermedad cardiometabólica, un tratamiento a corto plazo con dapaglifozina (mediana de días, 5,5) fue bien tolerado en comparación con el placebo, aunque no lo hizo. mejorar los resultados. Un estudio piloto de casos y controles que utilizó empagliflozina en pacientes críticos durante una mediana de 8 días no mostró diferencias en el desarrollo de eventos adversos relevantes como infecciones del tracto urinario, cetoacidosis o hipoglucemia, lo que sugiere que los inhibidores de SGLT-2 son seguros. Sin embargo, no Grandes ensayos aleatorios han probado si la administración aguda de inhibidores de SGLT-2 mejora la disfunción orgánica aguda en pacientes críticamente enfermos, y aún no está claro si estos medicamentos son seguros, a qué pacientes deben dirigirse y si el tratamiento a corto plazo logra la protección de los órganos.
En esta edición de JAMA, Tavares y sus colegas informan sobre el ensayo DEFENDER, un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto que evalúa si la adición de dapagliflozina a la atención estándar durante hasta 14 días, en comparación con la atención estándar sola, mejoraba los resultados en pacientes críticamente enfermos con disfunción orgánica aguda. El estudio se realizó en 22 centros de Brasil entre noviembre de 2022 y agosto de 2023. El resultado primario fue una combinación de mortalidad hospitalaria, inicio de terapia de reemplazo renal y duración de la estancia en la UCI durante 28 días. Los autores utilizaron el índice de victorias, un método estadístico que clasifica cada componente del resultado compuesto según la relevancia clínica (es decir, la muerte es más importante que la duración de la estancia en la UCI), y luego utiliza esta clasificación para determinar la ocurrencia (pérdidas) o la falta. -del mismo (gana) del resultado primario. Se reclutaron más de 500 participantes, 248 asignados al azar a dapagliflozina y 259 a atención estándar. El tratamiento con dapagliflozina no produjo un mayor número de victorias en comparación con la atención estándar para el resultado primario (42,3% frente a 41,9%; índice de victorias, 1,01; IC del 95%, 0,90-1,13; P==0,89).
Un análisis secundario bayesiano mostró que dapagliflozina puede estar asociada con un menor riesgo ajustado de inicio de terapia de reemplazo renal, con una probabilidad posterior del 90%. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en los análisis de subgrupos planificados previamente, en los análisis post hoc o en los eventos adversos graves informados por el investigador.
Los resultados del ensayo DEFENDER son tranquilizadores en términos de la seguridad de dapaglifozina en pacientes críticos, pero aún quedan preguntas importantes. Los autores inscribieron una cohorte heterogénea de pacientes críticamente enfermos. Aunque la disfunción de múltiples órganos es común en enfermedades críticas, la patogénesis subyacente puede no deberse a una vía común. Si la inhibición de SGLT-2 puede mejorar la disfunción orgánica, puede hacerlo sólo en un subconjunto de pacientes con enfermedades críticas. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT-2 parecen tener propiedades antiinflamatorias y, por lo tanto, pueden funcionar más eficazmente en pacientes como aquellos con sepsis en quienes la inflamación excesiva del huésped contribuye a la disfunción orgánica.16,17 A falta de una comprensión más clara de qué pacientes pueden beneficiarse , una solución puede ser inscribir a los pacientes en un ensayo mucho más grande, diseñado y potenciado para interrogar la posible heterogeneidad del efecto del tratamiento. El hecho de que la dapaglifozina fuera bien tolerada y pareciera segura proporciona información valiosa en apoyo de dicho ensayo.
Podría decirse que la disfunción orgánica que con mayor probabilidad habría mejorado con la terapia de inhibición de SGLT-2 habría sido la lesión renal aguda. Los resultados medidos en este ensayo fueron la necesidad de terapia de reemplazo renal y el resultado relacionado de los días sin terapia de reemplazo renal. Usar la necesidad de terapia de reemplazo renal como resultado funciona bien en poblaciones de estudio con alto riesgo de lesión renal aguda de moderada a grave. Sin embargo, este estudio inscribió a pacientes con bajo riesgo de lesión renal aguda (etapa 1 según lo definido por Kidney Disease: Improving Resultados Globales [KDIGO]).
Los autores realizaron un análisis bayesiano post hoc que sugirió una disminución del riesgo de la terapia de reemplazo renal, su análisis frecuentista preespecificado no logró demostrar ninguna diferencia (10,9% frente a 15,2%, odds ratio [OR], 0,76; IC del 95%, 0,51-1,18); P = .90).
Otro desafío con el inicio de la terapia de reemplazo renal como resultado es que puede no estar relacionado con la gravedad y la trayectoria de la disfunción orgánica o la respuesta a la terapia, sino más bien con el patrón de práctica de sitios específicos. Los autores abordaron esta cuestión realizando un análisis estratificado del índice de ganancias por nivel de creatinina en la aleatorización y un análisis post hoc utilizando eventos adversos renales importantes durante los primeros 5 días como resultado. Sin embargo, los niveles de creatinina medidos en un único momento no discriminan entre enfermedad renal aguda y crónica y, por lo tanto, proporcionan poca información sobre la gravedad de la disfunción orgánica aguda. Además, el resultado de los eventos renales adversos importantes a menudo se evalúa más allá del día 30, en parte porque es probable que en momentos anteriores (como el día 5) algunos de los componentes de los eventos renales adversos importantes (es decir, muerte o necesidad de reemplazo renal) terapia) aún no se ha producido.20 Por lo tanto, en ausencia de otros resultados que caractericen el tipo, la gravedad o la trayectoria de la disfunción renal, el inicio de la terapia de reemplazo renal por sí solo puede haber pasado por alto el efecto beneficioso potencial de esta terapia, y más sutilmente Las medidas de lesión renal pueden haber sido preferibles en esta población.
Se administró terapia de inhibición de SGLT-2 por vía oral.Aunque los pacientes en estado crítico a menudo presentan absorción gastrointestinal alterada, cada vez se reconoce más que muchas terapias pueden administrarse eficazmente por vía oral en la UCI. 
Fue un valiente intento de allanar el camino para nuevas terapias para proteger los órganos de lesiones y revertir la disfunción de los órganos durante enfermedades críticas. El ensayo DEFENDER es el primer ensayo aleatorio multicéntrico de gran tamaño que demuestra que el uso de dapagliflozina es seguro en una población amplia y heterogénea de pacientes en estado crítico. A pesar de la ausencia de una señal de eficacia, estos hallazgos sientan las bases para futuros estudios que investiguen la eficacia de dapagliflozina en poblaciones críticamente enfermas.
Sin embargo, persiste la pregunta de si la falta de efecto informada en el ensayo se debe a una verdadera falta de efecto, a la heterogeneidad de la población del estudio, a medidas sustitutas inadecuadas de disfunción orgánica, a una absorción insuficiente de dapagliflozina o a una combinación de estos factores.
Dada la falta de terapias existentes para tratar la disfunción orgánica aguda, la evidencia indirecta que respalda el papel de los inhibidores de SGLT-2 en la modificación del curso de la lesión y disfunción de órganos, particularmente en el riñón, y la evidencia de DEFENDER de que la terapia parecía segura, no había Es de esperar que se realicen más investigaciones sobre el papel de estas terapias en enfermedades críticas.