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Buenos Aires 01 de Agosto del 2024

Esquizofrenia y Genes en Placenta

 

 

Esquizofrenia y Genes en Placenta


                                                                         Gianluca Ursini; Pasquale Di Carlo; Sreya Mukherjee; Daniel Weinberger et al

                                                                                                           Nature Communications, vol 14, article: 2613; May 2023

                                                                                                                               Resumido por: Raquel Leitch

 


La placenta, el primer órgano que se forma en los mamíferos, participa de manera crítica en las primeras etapas del desarrollo, estableciendo una interfaz materno-embrión/fetal que satisface las necesidades bioenergéticas del feto. Además de proporcionar nutrientes y oxígeno, la placenta elimina los productos de desecho, previene respuestas inmunitarias peligrosas y protege al embrión/feto de infecciones. Todas estas funciones son esenciales para el desarrollo del cerebro.
De hecho, las condiciones asociadas con una alteración de dichas funciones también se asocian con un mayor riesgo de sufrir trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia.
Esquizofrenia es un trastorno complejo que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial4, con una mayor incidencia en hombres que en mujeres. Si bien el inicio generalmente se remonta a la adolescencia tardía o a la edad adulta temprana, las trayectorias de riesgo comienzan temprano en la vida, lo que es consistente con los orígenes del trastorno en el desarrollo neurológico. Es probable que estas trayectorias se vean afectadas por la susceptibilidad genética. La heredabilidad del trastorno se estima entre el 50 y el 80%, y recientes estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado cientos de loci genéticos asociados con la enfermedad, lo que permite calcular métricas agregadas de riesgo genómico, que representan alrededor del 7,3%. de la responsabilidad por el desorden.
Sin embargo, todavía no comprendemos adecuadamente los mecanismos que vinculan el riesgo genómico con la enfermedad y, aunque los estudios genéticos del trastorno existen desde hace más de medio siglo, no se ha desarrollado ninguna estrategia incisiva de prevención o tratamiento basada en el conocimiento que se deriva de ellos. .
La opinión comúnmente compartida sobre la etiopatogenia de la esquizofrenia es que las variantes genéticas asociadas con el riesgo desempeñan un papel directamente en el cerebro, al inducir cambios en la expresión de genes (p. ej., genes asociados con el riesgo de esquizofrenia) que podrían alterar el desarrollo y la función del cerebro. Esta opinión está respaldada por evidencia experimental de modelos animales y estudios in vitro, y de investigaciones en humanos, que muestran el efecto de estos genes en fenotipos cerebrales seleccionados.
Recientemente, la integración de GWAS con estudios de mapeo de expresión ha llevado al desarrollo de enfoques computacionales que permiten la predicción de la expresión génica en tejidos específicos para cada individuo en muestras de casos y controles de GWAS. De esta manera, se pueden estimar asociaciones estadísticas entre la expresión génica predicha y un rasgo, en muestras mucho más grandes que las habitualmente disponibles en los estudios transcriptómicos. Estos enfoques incluyen los estudios de asociación de todo el transcriptoma (TWAS), que tienen la ventaja de agregar los efectos de múltiples SNP en genes específicos, reduciendo las comparaciones múltiples y aumentando el poder de las pruebas de asociación, y la aleatorización mendeliana basada en datos resumidos (SMR), un método complementario. para la inferencia genética causal que ayuda a distinguir el ligamiento de la pleiotropía.
Aquí, identificamos e investigamos genes específicos que, en la placenta, median estos mecanismos potenciales. Utilizamos datos del transcriptoma de placentas sanas a término para identificar y priorizar genes placentarios y sus isoformas, con un posible papel causal en la esquizofrenia. Para este propósito, primero realizamos un TWAS para derivar una lista de genes placentarios candidatos que luego confirmamos con base en SMR; Para buscar asociaciones específicas de la placenta, también realizamos un análisis análogo en el cerebro fetal. Debido a que nuestros datos anteriores apuntaban hacia procesos placentarios con sesgo sexual relevantes para el desarrollo del cerebro, realizamos análisis por separado por sexo. Ampliamos estos resultados con un análisis de colocalización y con replicación independiente.
Finalmente, realizamos TWAS placentario para otros trastornos y rasgos, lo que respalda aún más cómo las alteraciones en el transcriptoma placentario son relativamente específicas de la esquizofrenia. Si bien los resultados no restan valor a la importancia de la expresión genética en el cerebro para el riesgo de esquizofrenia, revelan una etapa más amplia que incluye la placenta.
Investigamos si los genes TWAS de la esquizofrenia placentaria están enriquecidos para características biológicas particulares, mediante el análisis de la vía de ingenio de QIAGEN. El software determina las vías, los procesos biológicos y el regulador ascendente, enriquecido para un conjunto determinado de genes, considerando el número de genes focales que participan en cada proceso y el número total de genes que se sabe que están asociados con ese proceso en el proceso seleccionado. conjunto de referencia.
Realizamos el análisis central del Ingenuity Pathway Analysis, utilizando parámetros predeterminados (conjunto de referencia: Ingenuity Knowledge Base; relaciones: directas e indirectas; tipos de nodos: todos; fuentes de datos: todas; confianza: observada experimentalmente y alta; especies: humana, ratón y rata; tejidos y líneas celulares: todas; mutaciones: todas). Elegimos un cálculo del valor de P basado en el método de Benjamini-Hochberg para contabilizar pruebas múltiples en la vía canónica y los análisis funcionales. También utilizamos IPA para realizar una red causal y un análisis de "Isoprofiler" para identificar respectivamente los reguladores maestros asociados con los 33 riesgos específicos de esquizofrenia de placenta más priorizados, que muestran una asociación significativa de TWAS con la esquizofrenia en la placenta, y no en el cerebro fetal. , están validados por SMR y análisis de colocalización, y no mostraron ninguna asociación significativa y relevante con ninguno de los otros trastornos y rasgos analizados.
En la era moderna de la medicina molecular y genética, el tratamiento estándar para un embarazo complicado sigue siendo principalmente el reposo en cama.
Este estudio también evaluó una pequeña cantidad de embarazos en los que la madre tenía COVID-19. Los investigadores determinaron que los genes de riesgo placentario se habían activado dramáticamente en estos pacientes y podrían explicar por qué el COVID-19 durante el embarazo puede ser un factor de riesgo de esquizofrenia. Los investigadores están dando seguimiento a este hallazgo.
Estos nuevos conocimientos moleculares sobre cómo se desarrollan en la placenta los genes relacionados con los trastornos del cerebro y otros órganos ofrecen nuevas oportunidades para mejorar la salud prenatal y prevenir complicaciones en el futuro.
Esta investigación puede ser uno de los primeros pasos hacia cambiar la forma en que se aborda la prevención de enfermedades en el futuro.