LABORATORIO DE URGENCIAS

Evolución de un Microbio Mortal

                                         Caisey V. Pulford;Blanca Perez-Sepulveda;Rocio Canals;Jessica A. Bevington;Rebecca J. Bengtsson;
                                         Nicolas Wenner;Ella Rodwell;Benjamin Kumwenda;Jay C. Hinton et al.

                                                                                  Nature Microbiology ;vol. 6, pages327–338 (2021)

                                                                                              Resumido por: Carmen Leitch

Durante la última década, las infecciones del torrente sanguíneo (BSI) causadas por Salmonella no tifoidea (NTS) han matado aproximadamente a 650.000 personas en todo el mundo. La enfermedad invasiva NTS (iNTS) afecta desproporcionadamente a personas inmunodeprimidas, como adultos con el virus de la inmunodeficiencia humana y niños menores de cinco años con malaria, desnutrición o anemia grave que viven en países de ingresos bajos a medios.
Recientemente, una revisión sistemática estableció que Salmonella fue el patógeno aislado con mayor frecuencia en pacientes hospitalizados con diagnóstico de BSI de inicio en la comunidad en África y Asia (2008 a 2018). El serovar S. enterica Typhimurium (S. Typhimurium) es responsable de aproximadamente dos tercios de los casos de enfermedad iNTS en África y, en consecuencia, es un punto focal para la investigación.
La mayoría de S. Typhimurium aislados de BSI en África tienen el tipo de secuencia ST313. Existen dos linajes distintos y estrechamente agrupados de ST313, que se diferencian entre sí por 455 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). El linaje 1 de ST313 (L1) y el linaje 2 de ST313 (L2) difieren en 700 SNP de ST19, que comúnmente causa infecciones gastrointestinales en todo el mundo. Los ST313 africanos L1 y L2 son genéticamente distintos del ST313 que se encuentra en el Reino Unido y América Latina.
Se ha propuesto que la resistencia a los antimicrobianos (AMR) contribuyó al éxito de los linajes de ST313 en África, con una gran proporción de cepas resistentes a múltiples fármacos (MDR). Entre los ST313 de S. Typhimurium, la resistencia al cloranfenicol se encuentra específicamente en L2, y se cree que ha contribuido al reemplazo clonal de L1 por L2 antes de 2001, cuando el cloranfenicol era la opción de tratamiento empírico para la sospecha de sepsis en Malawi. Posteriormente, el cloranfenicol fue reemplazado por la fluoroquinolona oral ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones por iNTS en varias partes de África, incluido Malawi. La cefalosporina de tercera generación ceftriaxona se convirtió en el tratamiento empírico para la sepsis sospechada a partir de 2005. Más recientemente, se han identificado variantes de ST313 L2 con resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y ciprofloxacina o azitromicina en Malawi y la República Democrática del Congo, respectivamente.
Además de la resistencia a los antimicrobianos, los linajes ST313 han acumulado mutaciones de pérdida de función (degradación del genoma). La evidencia de adaptación del huésped en ST313 involucró pseudogenes específicos que inactivaron la función del gen y modificaron los fenotipos metabólicos y de virulencia. La relevancia funcional de la degradación del genoma en ST313 se ha investigado a nivel transcriptómico, proteómico y fenotípico para varios aislamientos clave. Para comprender la trayectoria evolutiva y la relevancia epidemiológica de los eventos degradativos funcionales, se requiere un estudio de los genomas de Salmonella de una amplia gama de aislamientos contemporáneos e históricos.
En este trabajo estudiamos una colección amplia y actualizada de ST313, que revela la evolución gradual de S. Typhimurium que causa BSI en África. Descubrimos un linaje pan-susceptible (ST313 L3) con un patrón de degradación genómica distintivo, que surgió en Malawi en 2016. A pesar de la reciente aparición de ST313 L3 en las clínicas, nuestros análisis del genoma central y accesorio revelan que se trata de un intermediario filogenético entre ST313 L1 y L2. Realizamos la caracterización genotípica y fenotípica de los eventos clave de pérdida de función que ocurrieron a lo largo de la vía evolutiva de S. Typhimurium invasivo en África.
Las bacterias Salmonella son patógenos humanos y animales que se encuentran en todas partes. Cuando esta bacteria infecta a una persona, causa una enfermedad llamada salmonelosis, que afecta a millones de personas en todo el mundo cada año. Estas enfermedades suelen causar problemas gastrointestinales, pero si la infección avanza al torrente sanguíneo, puede convertirse en una enfermedad grave que necesita ser tratada con antibióticos y puede resultar mortal.
Los científicos ahora han aprendido más sobre cómo una cepa de la bacteria Salmonella encontrada en África evolucionó hasta volverse mortal. La cepa, llamada Salmonella Typhimurium ST313, ha matado a cientos de miles de personas en África que están inmunodeprimidas. Se cree que es responsable de la muerte de aproximadamente 50.000 personas en África cada año.
Un equipo internacional de investigadores analizó muestras que se recogieron de pacientes infectados con Salmonella entre 1966 y 2018. Recuperaron 680 aislamientos y analizaron las secuencias genéticas de los patógenos. Esto les permitió generar una cronología de la evolución de Salmonella que mostró cómo cambió el microbio a lo largo de muchos años.
Los científicos pudieron identificar mutaciones genéticas en las bacterias que hicieron que algunas cepas fueran más invasivas que otras, así como "eventos de degradación" en los que el microbio adquirió mutaciones que causaron la pérdida de algunas de sus funciones.
Este trabajo también ha llevado al descubrimiento de una nueva cepa de ST313 que es susceptible a los antibióticos. Los autores del estudio sugirieron que esta cepa susceptible puede haber surgido cuando las clínicas de Malawi dejaron de usar un antibiótico particular llamado cloranfenicol para tratar las infecciones.
A través de un notable esfuerzo de equipo hemos eliminado parte del misterio sobre la evolución de la Salmonella africana. Esperamos que al aprender cómo estos patógenos pudieron infectar el torrente sanguíneo humano estaremos mejor preparados para enfrentar futuras epidemias bacterianas", dijo el líder del estudio, el profesor Jay Hinton de la Universidad de Liverpool.
Al combinar el poder del análisis genómico con la epidemiología, las observaciones clínicas y los conocimientos funcionales, hemos demostrado el valor de utilizar un enfoque integrado para vincular la investigación científica con la salud pública.