LABORATORIO DE URGENCIAS

Reducción del Colesterol de Lipoproteínas de Baja Densidad - Placas Coronarias

                                                                                                           Steven E. Nissen, MD
                                                                                         (Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic)

                                                                              JAMA Cardiol. (September, 2024) / doi:10.1001/jamacardio.2024.3213

Tras la introducción de las estatinas en 1987 y la publicación del ensayo de supervivencia con simvastatina en Escandinavia, que marcó un hito en 1996, se han acumulado pruebas extraordinariamente sólidas que demuestran que la reducción de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) se asocia a una importante reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares. Determinar cómo la reducción del LDL-C produce estos beneficios ha sido objeto de un intenso interés científico durante las últimas cuatro décadas. Los esfuerzos iniciales para responder a esta pregunta se centraron en la posibilidad de que las estatinas pudieran reducir la gravedad de las lesiones coronarias, una hipótesis lógica y atractiva.
El trabajo pionero de Brown et al., que utilizó una técnica manual engorrosa conocida como angiografía coronaria cuantitativa (QCA), sugirió que podría ser posible la reducción de la gravedad de las lesiones con tratamiento farmacológico. Sin embargo, el enfoque en la gravedad de las lesiones suponía que los eventos trombóticos coronarios se producen con mayor frecuencia en sitios con estenosis graves. Posteriormente, datos provocadores sugirieron que los eventos coronarios no ocurren con mayor frecuencia en el sitio de estenosis severas, sino que a menudo ocurren en lesiones que se considerarían clínicamente insignificantes.
Comprender cómo la reducción de LDL-C produce un beneficio clínico ha sido difícil y requirió mejores métodos que la QCA.
El desarrollo de la ecografía intravascular (IVUS) en la década de 1990 proporcionó la primera herramienta poderosa para explorar los efectos de la reducción de LDL-C en el tamaño y la morfología de las placas coronarias.
El primer estudio importante de ecografía intravascular sobre los efectos de la intervención farmacológica en la aterosclerosis, el ensayo REVERSAL de 2004, sugirió que una reducción más intensa del colesterol LDL con una estatina de alta intensidad en comparación con una estatina de intensidad moderada podría limitar la progresión de los ateromas coronarios. Este ensayo comparó los volúmenes de placa en pacientes con niveles medios de colesterol LDL de 79 mg/dl y 110 mg/dl (para convertir el colesterol LDL a mmol/l, multiplique por 0,0259).
En 2006, el ensayo ASTEROID de un solo brazo mostró que la reducción del colesterol LDL medio a 61 mg/dl se asoció con una reducción del volumen de placa (regresión) en aproximadamente dos tercios de los pacientes.
Sin embargo, tanto REVERSAL como ASTEROID mostraron cambios muy pequeños en el porcentaje de volumen de ateroma con el tratamiento con estatinas, solo una diferencia de alrededor del 1 % para las arterias con un porcentaje de volumen de ateroma inicial de alrededor del 40 %. ¿Podría un cambio tan pequeño en el volumen de la placa explicar los grandes beneficios de la reducción del colesterol LDL en los resultados clínicos? Parecía improbable.
Los esfuerzos posteriores se centraron inicialmente en la evaluación de la morfología de la placa utilizando una técnica denominada "histología virtual", que utilizaba el análisis de la retrodispersión de radiofrecuencia para evaluar las características de la placa. Un esfuerzo por utilizar esta técnica para identificar las características de la lesión asociadas con eventos coronarios proporcionó evidencia débil de que los "fibroateromas de capa delgada" estuvieran asociados con eventos coronarios posteriores. Las limitaciones de este estudio fueron numerosas, incluida la disponibilidad de datos de IVUS en menos de la mitad de las lesiones responsables de eventos coronarios posteriores y la incertidumbre sobre la confiabilidad de la histología virtual, que inicialmente se validó en base a un estudio ex vivo realizado en solo 51 arterias coronarias descendentes anteriores izquierdas.
Los avances tecnológicos de los últimos años han dado lugar a la introducción de dos tecnologías de obtención de imágenes intracoronarias adicionales: la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). La OCT no puede medir el volumen de la placa, pero sí permite realizar mediciones precisas de la capa fibrosa que recubre las lesiones coronarias típicas cargadas de lípidos.
Hipotéticamente, el aumento del espesor de la capa fibrosa en respuesta a la reducción del colesterol LDL podría reducir la propensión de las placas a romperse y, por lo tanto, causar eventos coronarios trombóticos. La NIRS es una modalidad de obtención de imágenes semicuantitativas que presumiblemente mide la presencia de carga lipídica dentro de los ateromas.
Hipotéticamente, las lesiones con una carga lipídica aumentada pueden ser más propensas a romperse, lo que da lugar a eventos mórbidos y mortales. El ensayo PACMAN-AMI representa el esfuerzo más sofisticado, integral y audaz hasta la fecha para caracterizar el efecto de la reducción del colesterol LDL en la morfología de la placa coronaria.7 Este ensayo utilizó múltiples modalidades de imágenes intracoronarias para examinar 2 arterias no relacionadas con el infarto en 265 pacientes evaluables aleatorizados para recibir alirocumab con una estatina de alta intensidad de fondo en comparación con una estatina sola, logrando niveles de colesterol LDL de 24 mg/dl frente a 74 mg/dl. Con un esfuerzo extraordinario, los investigadores utilizaron las 3 modalidades de imágenes intracoronarias, IVUS, OCT y NIRS, para interrogar las arterias coronarias en pacientes inmediatamente después de un infarto agudo de miocardio (IM) y nuevamente 52 semanas después. Las imágenes IVUS y NIRS se realizaron con un solo catéter combinado. El ensayo principal PACMAN-AMI mostró una reducción del volumen de la placa, un engrosamiento de la capa fibrosa y una reducción de la carga lipídica en pacientes tratados de forma más intensiva con alirocumab en comparación con una estatina intensiva sola. Se observó un aumento similar del espesor de la capa fibrosa y una reducción del volumen de la placa en un ensayo independiente que estudió el tratamiento de alta intensidad con estatinas con y sin evolocumab.8
No se puede subestimar el esfuerzo requerido en PACMAN-AMI para obtener imágenes de 2 arterias coronarias con 2 catéteres separados. Se debe felicitar a los investigadores por esta ambiciosa tarea. Dado el esfuerzo extremo requerido para realizar el estudio, parece apropiado y lógico tratar de ampliar los hallazgos de PACMAN-AMI para proporcionar información adicional sobre los cambios en la morfología de la placa con una reducción intensiva de LDL-C.
Si bien el ensayo original se centró en los cambios en las arterias en general, el estudio actual de Biccirè et al se centra en lesiones más graves, definidas como ateromas con una carga de placa superior al 40 % según la ecografía intravascular. Los hallazgos son similares a los del ensayo original, pero los tamaños del efecto son mayores, en particular para la ecografía intracoronaria, y más llamativos en los sitios con el área luminal mínima observada. Estos hallazgos sugieren que los sitios más gravemente enfermos con mayor carga de placa tienen más probabilidades de beneficiarse de una reducción intensiva de lípidos.
El estudio actual es un análisis exploratorio post hoc de un ensayo clínico aleatorizado. Los estudios secundarios tienen limitaciones inherentes que reducen la confiabilidad de los hallazgos y generalmente se describen como generadores de hipótesis. Los análisis secundarios pueden introducir sesgos que afecten los hallazgos, lo que representa una preocupación modesta en el estudio actual. Por ejemplo, la longitud de la lesión inicial y el área luminal media son significativamente diferentes en los grupos de tratamiento con estatinas solas frente a los grupos de tratamiento con estatinas más alirocumab. Ningún ajuste estadístico puede eliminar por completo los sesgos relacionados con dichos desequilibrios en las características iniciales. Es importante destacar que, como todos los estudios de imágenes intracoronarias, las lesiones con estenosis más graves y segmentos distales eran demasiado pequeñas para acomodar los catéteres de imágenes y se excluyeron del interrogatorio. Sigue habiendo incertidumbre sobre los efectos de la reducción de LDL-C en estas lesiones mucho más estrechas y segmentos más distales. Por último, el tamaño de la muestra es relativamente pequeño y es posible que los investigadores no hayan seleccionado una población de pacientes representativa.
A pesar de las limitaciones, el nivel de lesión de PACMAN-AMI ayuda a cerrar aún más la brecha de conocimiento sobre cómo la reducción de lípidos afecta las placas ateromatosas coronarias. Dado el uso de 3 modalidades de imágenes, este es un estudio único, el mejor esfuerzo hasta la fecha para comprender los cambios en la morfología de la placa con la reducción intensiva de LDL-C.
Para seguir avanzando en el campo, lo que se necesita ahora es un estudio prospectivo aleatorizado en el que el tratamiento se asigne en función de las características de la placa. Un estudio de este tipo sería abrumador y tal vez no factible. También parece poco probable que en la práctica clínica, los médicos obtengan imágenes de múltiples arterias coronarias con varios catéteres de imágenes intracoronarias durante un infarto agudo de miocardio para determinar la terapia futura. No obstante, el conocimiento es poder, y cuanto más podamos aprender sobre el efecto de las terapias en la morfología de la placa, mejor será nuestra comprensión de cómo tratar a los pacientes con una enfermedad que sigue siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados.