LABORATORIO DE URGENCIAS

Sodium-Glucose Cotransporter 2

                              
                                         
                                                                            Hernando Gómez MD, MPH; Lennie P. Derde MD, PhD.                              
                                                    (Critical Care Nephrology, Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh,Pennsylvania)
                                                                             (Intensive Care Center, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands)

                                                                         JAMA. Published online June, 2024/doi:10.1001/jama.2024.10171

La disfunción orgánica multisistémica puede seguir varios mecanismos de lesión aguda, incluidos traumatismos, sepsis y shock, y es la principal causa de muerte en pacientes con enfermedades graves.1 Incluso después de que se haya abordado la causa inicial de la lesión orgánica, muchos órganos alejados de la lesión inicial permanecen "en huelga" durante días o incluso semanas, a menudo a pesar de que hay poca evidencia de lesión directa. No existen tratamientos específicos para prevenir o revertir esta disfunción orgánica, por lo que los cuidados de apoyo son la piedra angular del tratamiento en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
El tratamiento a largo plazo con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) disminuye la muerte cardiovascular, las hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca y la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) independientemente de la presencia de diabetes o función renal basal. Los datos de grandes ensayos aleatorizados también sugieren que la inhibición de SGLT-2 a largo plazo puede reducir la incidencia de disfunción orgánica aguda, lo que aumenta la posibilidad de beneficio en pacientes gravemente enfermos. Por ejemplo, en pacientes con ERC y albuminuria significativa, la dapagliflozina disminuyó el riesgo de deterioro agudo de la función renal en un análisis post hoc preespecificado del ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD).4 Varios metanálisis informan una disminución de la lesión renal aguda en pacientes con diabetes tratados con inhibidores de SGLT-2 en comparación con otros medicamentos orales para la diabetes o placebo.
Normalmente, los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT-2 se acumulan después de una exposición prolongada. Los mecanismos potenciales que conducen a la protección de los órganos no se comprenden por completo.
En el tratamiento crónico con inhibidores de SGLT-2 para pacientes con diabetes, la reducción de la hipertensión intraglomerular y la hiperfiltración a través de la inhibición de la retroalimentación tubuloglomerular es clave.
Este mecanismo puede ser protector en pacientes con sepsis con hemodinámica intrarrenal alterada, y los pacientes en estado crítico pueden beneficiarse de la disminución de la hiperfiltración porque esto puede disminuir adicionalmente la hipoxia renal a través de un menor consumo de oxígeno del epitelio tubular. A nivel celular, se han descrito efectos independientes de SGLT-2 que incluyen una reducción de la inflamación local y la inhibición de los mediadores de la reparación desadaptativa y la fibrosis.
Por último, la inhibición de SGLT-2 puede iniciar la señalización a través de vías protectoras conocidas, que incluyen la reducción del estrés oxidativo y la activación de la autofagia y la biogénesis mitocondriales.
No está claro si la terapia a corto plazo produciría beneficios, pero entre los pacientes con COVID-19 que estaban en riesgo de enfermedad cardiometabólica, un ciclo a corto plazo de dapaglifozina (días medios, 5,5) fue bien tolerado en comparación con placebo, aunque no mejoró los resultados.
Un estudio piloto utilizó empagliflozina en pacientes gravemente enfermos durante una mediana de 8 días no mostró diferencias en el desarrollo de eventos adversos relevantes como infecciones del tracto urinario, cetoacidosis o hipoglucemia, lo que sugiere que los inhibidores de SGLT-2 son seguros. Sin embargo, ningún ensayo aleatorizado a gran escala ha probado si la administración aguda de inhibidores de SGLT-2 mejora la disfunción orgánica aguda en pacientes gravemente enfermos, y sigue sin estar claro si estos medicamentos son seguros, en qué pacientes debería dirigirse y si el tratamiento a corto plazo logra la protección de los órganos.
Tavares y colegas informan sobre el ensayo DEFENDER, un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto que evalúa si la adición de dapagliflozina a la atención estándar durante hasta 14 días en comparación con la atención estándar sola mejoró los resultados en pacientes gravemente enfermos con disfunción orgánica aguda. El estudio se realizó en 22 centros de Brasil entre noviembre de 2022 y agosto de 2023. El resultado primario fue una combinación de mortalidad hospitalaria, inicio de terapia de reemplazo renal y duración de la estadía en la UCI durante 28 días. Los autores utilizaron el índice de victorias, un método estadístico que clasifica cada componente del resultado compuesto en función de la relevancia clínica (es decir, la muerte es más importante que la duración de la estadía en la UCI) y luego utiliza esta clasificación para determinar la ocurrencia (pérdidas) o falta de ella (victorias) del resultado primario. Se reclutaron más de 500 participantes, 248 asignados aleatoriamente a dapagliflozina y 259 a la atención estándar. El tratamiento con dapagliflozina no resultó en un mayor número de victorias en comparación con la atención estándar para el resultado primario (42,3% frente a 41,9%; índice de victorias, 1,01; IC del 95%, 0,90-1,13; P = 0,89). Un análisis secundario bayesiano mostró que la dapagliflozina puede estar asociada con un menor riesgo ajustado de inicio de terapia de reemplazo renal, con una probabilidad posterior del 90%. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en los análisis de subgrupos planificados previamente, en los análisis post hoc o en los eventos adversos graves informados por el investigador.
Los resultados del ensayo DEFENDER son tranquilizadores en términos de seguridad de la dapaglifozina en pacientes con enfermedades graves, pero quedan preguntas importantes. Los autores reclutaron una cohorte heterogénea de pacientes con enfermedades graves. Aunque la disfunción orgánica múltiple es común en enfermedades graves, la patogénesis subyacente puede no deberse a una vía común. Si la inhibición de SGLT-2 puede mejorar la disfunción orgánica, puede hacerlo solo en un subconjunto de pacientes con enfermedades graves. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT-2 parecen tener propiedades antiinflamatorias y, por lo tanto, pueden funcionar de manera más efectiva en pacientes como aquellos con sepsis en quienes la inflamación excesiva del huésped contribuye a la disfunción orgánica. A falta de una comprensión más clara de qué pacientes pueden beneficiarse, una solución puede ser reclutar a los pacientes en un ensayo mucho más grande, diseñado y potenciado para interrogar la heterogeneidad potencial del efecto del tratamiento. El hecho de que la dapaglifozina fuera bien tolerada y pareciera segura proporciona información valiosa en apoyo de dicho ensayo. Podría decirse que la disfunción orgánica que probablemente hubiera mejorado con la terapia de inhibición de SGLT-2 habría sido la lesión renal aguda. Los resultados medidos en este ensayo fueron la necesidad de terapia de reemplazo renal y el resultado relacionado de días sin terapia de reemplazo renal. El uso de la necesidad de terapia de reemplazo renal como un resultado funciona bien en poblaciones de estudio con alto riesgo de lesión renal aguda moderada a grave.19 Sin embargo, este estudio inscribió a pacientes con bajo riesgo de lesión renal aguda (estadio 1 según la definición de la Enfermedad Renal: Mejorando los Resultados Globales [KDIGO]).
Aunque los autores realizaron un análisis post hoc bayesiano que sugirió un menor riesgo de terapia de reemplazo renal, su análisis frecuentista preespecificado no logró demostrar ninguna diferencia (10,9% frente a 15,2%, razón de probabilidades [OR], 0,76; IC del 95%, 0,51-1,18; P = 0,90).
Otro desafío con el inicio de la terapia de reemplazo renal como resultado es que puede no estar relacionado con la gravedad y la trayectoria de la disfunción orgánica o la respuesta a la terapia, sino más bien con el patrón de práctica de sitios específicos. Los autores abordaron esta cuestión realizando un análisis estratificado de la tasa de victorias por nivel de creatinina en la aleatorización y un análisis post hoc utilizando eventos renales adversos importantes durante los primeros 5 días como resultado. Sin embargo, los niveles de creatinina medidos en un solo punto de tiempo no discriminan entre enfermedad renal aguda y crónica y, por lo tanto, brindan poca información sobre la gravedad de la disfunción orgánica aguda. Además, el resultado de los eventos renales adversos importantes a menudo se evalúa después del día 30, en parte porque es probable que en puntos de tiempo anteriores (como el día 5) algunos de los componentes de los eventos renales adversos importantes (es decir, muerte o necesidad de terapia de reemplazo renal) aún no hayan ocurrido. Por lo tanto, en ausencia de otros resultados que caractericen el tipo, la gravedad o la trayectoria de la disfunción renal, el inicio de la terapia de reemplazo renal por sí sola puede haber pasado por alto el posible efecto beneficioso de esta terapia, y es posible que se hayan preferido mediciones más sutiles de la lesión renal en esta población. Los autores administraron una terapia de inhibición de SGLT-2 por vía oral. Aunque los pacientes en estado crítico suelen presentar una absorción gastrointestinal alterada, cada vez se reconoce más que muchas terapias se pueden administrar de manera eficaz por vía oral en el entorno de la UCI. Esperamos que así sea en este caso, pero habría sido útil que los autores hubieran podido medir las concentraciones de dapagliflozina o indicadores farmacodinámicos específicos de la acción del fármaco.
Los autores merecen felicitaciones por un intento de allanar el camino en nuevas terapias para proteger los órganos de lesiones y revertir la disfunción orgánica durante una enfermedad crítica.
El ensayo DEFENDER es el primer ensayo aleatorizado multicéntrico de gran tamaño que demuestra que el uso de dapagliflozina es seguro en una población amplia y heterogénea de pacientes en estado crítico. A pesar de la ausencia de una señal de eficacia, estos hallazgos preparan el terreno para futuros estudios que investiguen la eficacia de la dapagliflozina en poblaciones con enfermedades críticas.
La pregunta que queda es si la falta de efecto notificada en el ensayo se debe a una verdadera falta de efecto, a la heterogeneidad de la población del estudio, a medidas sustitutivas inadecuadas de disfunción orgánica, a una captación insuficiente de dapagliflozina o a una combinación de estos factores.
Dada la falta de terapias existentes para tratar la disfunción orgánica aguda, la evidencia indirecta que respalda el papel de los inhibidores de SGLT-2 en la modificación del curso de la lesión y disfunción orgánica, en particular en el riñón, y la evidencia de DEFENDER de que la terapia parecía segura, es de esperar que se realicen más investigaciones sobre el papel de estas terapias en enfermedades críticas.