LABORATORIO DE URGENCIAS

 Depresión e Inflamación

 
                                     
                                                                                            Dr. Maria Almond  (Psychiatry)

                                                                                                       Current Psychiatry, 2017; 12: 25-32
                                                                                 
                                                                                                       Resumido por: Dr. Ricardo Ferreira
 

Al estudiar la fisiopatología de la depresión, se observan varios factores que indican una relación entre depresión e inflamación:
     * La depresión con frecuencia acompaña a muchas enfermedades inflamatorias.  
     * El aumento de los biomarcadores inflamatorios se asocia con el trastorno de depresión mayor (TDM).  
     * Los agentes inmunomoduladores puede aumentar el riesgo de sufrir depresión y el estrés puede activar las vías proinflamatorias.  
     * Los antidepresivos pueden disminuir la respuesta inflamatoria.  
     * La inhibición de las vías inflamatorias puede mejorar el estado de ánimo.  
Enfermedad y depresión 
Las personas que sufren enfermedades inflamatorias - enfermedades autoinmunes, enfermedad cardiovascular, diabetes y cáncer -  con frecuencia luchan con la depresión.
Casi 1 de cada 5 personas con enfermedad cardiovascular experimenta el trastorno de depresión mayor (TDM).
El diagnóstico de diabetes duplica las probabilidades de sufrir depresión.
Hasta el 70% de los pacientes con enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide o lupus eritematoso, experimentan depresión.
En un gran estudio longitudinal, sufrir una enfermedad autoinmune previa, aumentó el riesgo de depresión en un 45% y el antecedente de hospitalización por infección aumentó el riesgo en un 62%.
Varios estudios mostraron que el 15% - 25% de los pacientes con cáncer experimentan depresión, en relación con el 9% en la población general.
Importancia de los marcadores inflamatorios 
Durante un episodio inflamatorio el cuerpo libera citocinas, que son pequeñas moléculas proteicas de señales celulares. Estos marcadores inflamatorios lanzan cascadas de señalización que provocan la entrada en acción del sistema inmunitario.
Las citocinas tipo 1 (interferón-γ, factor-α de necrosis tumoral [TNF-α], interleucina [IL]-1) intensifican las respuestas inmunitarias celulares. Las citocinas tipo 2 (IL- 6, IL-10, IL-13) participan en las respuestas de anticuerpos. Estas citocinas también inducen las proteínas de fase aguda, como la proteína C-reactiva (PCR), que puede activar el sistema inmunitario. El aumento significativo de las cifras de marcadores inflamatorios se asocia con una gama de síntomas depresivos, que indican la gravedad de la enfermedad y la respuesta terapéutica. 
Los marcadores inflamatorios, tales como IL-6, IL-1β, PCR y TNF-α están aumentados en las enfermedades inflamatorias y en personas por lo demás sanas con TDM.
En un metanálisis de 24 estudios que medían las citocinas en pacientes deprimidos se halló que los pacientes con TDM tenían concentraciones significativamente mayores de TNF-α e IL-6 en relación con los controles. Asimismo, se encontraron marcadores inflamatorios aumentados con mayor frecuencia entre los que no respondían al tratamiento antidepresivo que en los que respondían.
Citocinas y riesgo de depresión 
En estudios en animales, administrar fármacos inmunomoduladores aumenta el riesgo de sufrir depresión. 
En los seres humanos, surge un modelo natural con el empleo de la citocina interferón-α (INF-α) para tratar la hepatitis C, la esclerosis múltiple, el melanoma maligno y algunas enfermedades malignas de la sangre.
Los pacientes que reciben INF-α tienen mayores tasas de depresión en relación con los que no lo reciben. Los pacientes que reciben tratamiento de inmunoterapia prolongado tienen cambios a largo plazo en las monoaminas neurotransmisoras a lo largo del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal. Estos cambios son iguales a los de las personas deprimidas.
Agentes inmunoterapéuticos, como la vacuna antitifoidea, produjeron síntomas depresivos con cambios cerebrales similares a los de la TDM. Las cifras bajas de IL-6 y PCR pronosticaron independientemente la aparición de la depresión. 
Estrés e inflamación 
La depresión puede aparecer en ausencia de enfermedad inflamatoria. Se sabe que los síntomas depresivos pueden estar asociados con aumento de los marcadores inflamatorios. ¿Qué induce el proceso inflamatorio en algunas personas que están deprimidas, pero médicamente sanas? Una teoría es que el estrés psicológico puede activar la inflamación. 
El estrés agudo y crónico se asocia con aumento de la disponibilidad de citocinas proinflamatorias y disminución de las citocinas antinflamatorias. Una teoría busca la explicación en la secreción de glucocorticoides como respuesta al estrés.
Un estudio halló disminución de la respuesta a los glucocorticoides entre mujeres deprimidas tras un simulacro de entrevista laboral como factor de estrés y aumento entre controles sin depresión. Debido a que los glucocorticoides normalmente detienen la cascada inflamatoria, este dato sugiere que las personas deprimidas quizás no puedan controlar la inflamación durante el estrés. 
Vías compartidas 
Si hay relación entre inflamación y depresión, ¿Cuál sería la vía que comparten? 
Las citocinas efectúan cambios en el sistema nervioso central a través de 4 vías:
* Las citocinas pueden activar las neuronas aferentes primarias (eg, el nervio vago).  
* Las citocinas, liberadas por macrófagos en respuesta a los agentes que originan
enfermedades, difunden a través de los órganos circumventriculares cerebrales.  
* Los transportadores de citocinas saturan la barrera hematoencefálica.  
* La citocina IL-1 activa los receptores de macrófagos perivasculares y células
endoteliales de vénulas cerebrales y generan liberación local de prostaglandinaE2.   
A través de estas vías, las citocinas inician una cascada de reacciones que disminuyen los niveles de serotonina, refuerzan las acciones glutamatérgicas y posiblemente contribuyen a la aparición de los síntomas depresivos. La depresión se asocia con deficiencia de la neurotransmisión serotoninérgica y aumento de la activación del receptor de glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA).
Las citocinas proinflamatorias activan la enzima extrahepática indoleamina 2,3- dioxigenasa (IDO), que degrada el triptófano, que es precursor de la serotonina. El triptófano es canalizado hacia la producción de quinurenina a través de la degradación de la IDO y compite con la vía de la serotonina. Dentro de la microglía, la quinurenina se metaboliza a ácido quinolínico, que es agonista de los receptores glutamatérgicos NMDA. Por lo tanto hay una deficiencia serotoninérgica y una sobrestimulación glutamatérgica en los estados proinflamatorios que facilita la aparición de un síndrome tipo depresivo. 
Efectos de los antidepresivos 
Los síntomas de la depresión inducida por citocinas no difieren de los del TDM de etiología desconocida y los antidepresivos son eficaces para ambas. Losantidepresivos no sólo disminuyen los síntomas depresivos inducidos por la inmunoterapia, sino que disminuyen la respuesta inflamatoria y los factores proinflamatorios (IL-2, IL-6, TNF-α y INF-γ). El tratamiento con electroshock normaliza las concentraciones altas de TNF-α, intensificando el tratamiento de la depresión.
Se está investigando si el tratamiento con antinflamatorios puede mejorar los síntomas depresivos. En estudios en animales, las reacciones conductuales normales a un agente estresante- que comparten varias características de la depresión- disminuyeron al administrar antagonistas de la citocina o citocinas antinflamatorias directamente en el cerebro. Hubo, sin embargo, pocos estudios exitosos en seres humanos. Los antinflamatorios, como los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), el ácido acetilsalicílico (aspirina) así como los antagonistas del receptor del TNF pueden aumentar los efectos de los tratamientos antidepresivos.
Los pacientes con enfermedad de Crohn y valores más altos de PCR y TDM previos al tratamiento tuvieron mayor remisión de los síntomas depresivos después del tratamiento con el antagonista del TNF-α infliximab. En otros estudios, la depresión en el contexto de otros trastornos autoinmunitarios o de cualquier entidad con aumento de la inflamación, respondió al tratamiento con antagonistas del TNF-α. Los inhibidores de COX-2 agregados a un tratamiento antidepresivo estándar mejoraron los síntomas depresivos en individuos sanos durante un episodio depresivo agudo. La aspirina como tratamiento complementario mostró algunos beneficios en personas que no habían respondido a la monoterapia con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. 
Estos antinflamatorios han sido beneficiosos para tratar la depresión en algunas personas, pero no en todas. 
Aplicaciones clínicas
La asociación entre depresión e inflamación plantea una línea de teorías y opciones terapéuticas a futuro. Sin embargo, aún no se ha podido definir la relación precisa entre una y otra, tarea casi imposible para síntomas tan difusos como la inflamación y una enfermedad tan compleja como la depresión. 
Es evidente que la inflamación y la depresión están muy relacionadas, lo que sugiere la posibilidad de un subtipo inflamatorio de depresión. En ese grupo limitado es posible tratar la depresión mediante el tratamiento de la inflamación, con buenos resultados. 
Quizás cuando se defina más la relación entre depresión e inflamación y se identifique la población de alto riesgo, se puedan emplear los síntomas depresivos como advertencia de una posible enfermedad y como una nueva herramienta para identificar la actividad inflamatoria peligrosa en una fase temprana. Tratar el estrés y la depresión puede ser la próxima herramienta para prevenir las enfermedades inflamatorias. 
En vista de estos conocimientos, los médicos que tratan pacientes con enfermedades inflamatorias deben ser conscientes del mayor riesgo de depresión y asegurarse de haber efectuado la detección sistemática de la depresión e iniciado el tratamiento, de ser necesario. Efectuar el tratamiento apropiado para la depresión puede ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes y aliviar la respuesta inflamatoria. 
Para los psiquiatras que ven pacientes con una enfermedad inflamatoria, una breve explicación de los vínculos entre depresión e inflamación puede proporcionar a los pacientes -en especial aquéllos con ambivalencia para procurar atención de salud mental- apoyo para efectuar el tratamiento. En casos de depresión resistente al tratamiento, especialmente en aquéllos con factores inflamatorios conocidos, puede ser útil considerar los antinflamatorios, como el infliximab, como tratamiento complementario.
La relación entre inflamación y depresión recién se está desplegando, aún no se conocen todas sus complejidades.
Sin embargo, esta naciente consciencia del interjuego entre estrés, inflamación y depresión puede ampliar el enfoque terapéutico.